摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除
神经内分泌前列腺癌（NEPC）是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中最致命的亚型，目前仍缺乏有效治疗手段。此前多项研究表明，乳酰化修饰广泛参与肿瘤发生及耐药，如苏州大学周芳芳团队发现AARS1介导p53乳酰化促进肿瘤发生；中山大学张常华团队发现NBS1乳酰化调控DNA损伤修复介导的肿瘤化疗耐药。但其调控NEPC的代谢重编程与细胞命运的作用机制始终未被明确解析。
近日，西京医院秦卫军教授、及张瑞教授团队在国际权威期刊Cancer Research（IF=16.6）发表题为“LHX2 Rewires the Metabolic and Epigenetic Landscape to Drive Tumor Progression in Prostate Cancer”的研究成果。该研究首次揭示了转录因子LHX2通过“糖酵解-组蛋白乳酰化”正反馈环路激活DNA甲基转移酶DNMT1，进而驱动NEPC进展的分子机制。并发现抗病毒药物帕立瑞韦（paritaprevir）可直接结合LHX2并抑制肿瘤进展，为NEPC治疗提供了新策略。
本研究通过乳酰化修饰抗体验证、CUT&Tag等技术系统解析了LHX2在NEPC中的调控网络。机制上，乳酸诱导组蛋白乳酰化（如H3K18la），进而激活转录因子LHX2表达；LHX2一方面转录激活LDHA以促进乳酸生成，形成“糖酵解-乳酸-乳酰化-LHX2”正反馈环路，另一方面激活DNMT1表达，通过表观重编程推动神经内分泌基因表达及肿瘤生长。景杰生物为该研究提供了乳酰化修饰抗体技术支持。
1、高表达的LHX2是NEPC的不良预后因子
研究通过筛选分析发现，LHX2在NEPC等多种小细胞神经内分泌癌中显著高表达，且与前列腺癌患者更短的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著相关，提示其可作为独立的不良预后因子。
进一步研究发现，LHX2主要富集在恶性程度高、神经内分泌特征显著的细胞亚群，与NEPC评分呈正相关。系列功能实验表明，LHX2不仅显著促进NEPC细胞的增殖、成瘤能力和体内移植瘤生长，还可诱导细胞周期G1期阻滞和凋亡增加。以上结果提示其是NEPC的特异性诊断生物标志物及促癌因子。
2、LHX2通过转录激活DNMT1促进NEPC进展
为进一步解析其下游调控机制，研究通过转录组数据发现敲低LHX2可显著下调神经内分泌标志物（如NCAM1、SYP、CHGA）及促神经内分泌转分化基因（如DNMT1、AURKA）的表达，并抑制“轴突导向”“神经元分化”等通路。
进一步结合CUT&Tag分析结果，研究进一步证实LHX2可直接结合DNMT1启动子并激活其转录。DNMT1抑制剂地西他滨（decitabine）可逆转LHX2过表达介导的促瘤效应。以上结果提示LHX2通过转录激活DNMT1促进NEPC进展。
3、“糖酵解–乳酰化–LHX2”正反馈调节环促进肿瘤进展
NEPC在长期雄激素剥夺治疗（ADT）后易发展为侵袭性表型，其核心困境在于神经内分泌转分化（NEtD）导致肿瘤细胞逃避雄激素受体（AR）抑制。该研究还发现AR与LHX2表达负相关：敲低AR可诱导LHX2表达，而AR激动剂R1881则抑制LHX2。
机制上，AR拮抗剂处理可显著增强NEPC细胞的糖酵解活性，并上调关键糖酵解酶（如LDHA）表达；积累的乳酸进一步促进H3K18la，而H3K18la可直接结合LHX2启动子并激活其转录。更重要的是，LHX2可反向结合LDHA启动子并促进其表达，形成“糖酵解-乳酸-乳酰化-LHX2-LDHA”正反馈环路，持续增强肿瘤代谢重编程。
3、帕立瑞韦靶向LHX2抑制NEPC进展
基于LHX2的关键作用，研究通过虚拟筛选FDA批准药物库，发现抗病毒药物帕立瑞韦与LHX2结合能最高。功能验证显示，帕立瑞韦可显著抑制NEPC细胞增殖及类器官生长，下调DNMT1、SYP等神经内分泌标志物表达，并恢复AR信号；体内实验表明，帕立瑞韦与恩扎卢胺联合使用可显著抑制癌症进展，证实其临床转化潜力。
综上所述，本研究通过乳酰化修饰抗体验证、CUT&Tag技术及药物筛选等技术，揭示了LHX2作为代谢与表观遗传调控枢纽驱动NEPC进展的机制，首次证实“糖酵解-组蛋白乳酰化”环路在NEPC进展中的作用，并发现帕立瑞韦这一老药新用的潜在价值。为NEPC的诊断提供了LHX2这一新型标志物及治疗新思路。
文章所用景杰抗体产品：
从技术与研究思路来看，本研究的核心突破在于将代谢重编程与组蛋白乳酰化关联，通过乳酰化抗体验证及CUT&Tag技术，研究精准检测到H3K18la的动态变化及其对LHX2启动子的结合，最终得以阐明乳酸介导的表观调控机制。这一研究也提示，组蛋白乳酰化作为代谢与表观遗传的“桥梁”，可能在多种治疗耐药性癌症中发挥核心作用。
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来源：景杰生物
