摘要：AI制药是指将机器学习、深度学习、自然语言处理和大数据等人工智能技术与传统制药环节相结合，通过从头生成、虚拟筛选和数据交叉比对等方式，提升新药研发效率的制药方式。

转自：中国医药报

□ 王凯旋 韩世通 陈竹

近期，随着ChatGPT、DeepSeek等人工智能大模型的飞跃式发展，AI制药再次成为行业焦点。

AI制药是指将机器学习、深度学习、自然语言处理和大数据等人工智能技术与传统制药环节相结合，通过从头生成、虚拟筛选和数据交叉比对等方式，提升新药研发效率的制药方式。

AI制药基于靶点发现和验证、候选化合物发现等传统药物发现流程，在深度学习和强化学习等方法加持下，对虚拟筛选和从头分子生成起到关键作用。

投融资活跃度曲折上升

传统制药成本高、耗时长，药物发现难度日益增加。按照行业普遍规律，一款新药从最开始的药物发现到最终上市，平均耗时超过10年，投入超过10亿美元。在传统药物发现阶段，先导化合物结构设计高度依赖研究人员的经验，筛选失败率高。根据Frost& Sullivan（弗若斯特沙利文）统计数据，从靶点到苗头化合物筛选，再到先导化合物优化，药物发现的整体成功率为51%。近年来，随着常见蛋白质或通路几乎被开发完全，使用传统方法找到新分子的难度越来越大。

相较传统的新药开发需要大量资金投入和长时间试验，机器学习、深度学习、生成式AI等AI技术可以快速学习海量数据，通过重新设计分子、预测蛋白质结构等方式，显著提升新药研发效率和质量，降低制药过程中每个步骤的失败率和研发成本。

AI制药最早可以追溯到20世纪兴起的计算机辅助药物设计。1966年，分子生物学家赛勒斯·利文索尔将计算机模拟与分子图像相结合，实现了蛋白质和核酸结构可视化，标志着计算机辅助药物设计的开始。近年来，随着数据、算法和新技术的不断产生，“AI+制药”快速发展。AlphaFold2的发布以及ChatGPT对AI领域的刺激，带动AI制药行业的投融资热情。虽然近年医药行业整体投融资遇冷，但AI制药的投融资活跃度在2016—2023年整体呈现曲折上升趋势。

市场空间有望扩展

目前，AI技术对新药研发的赋能主要体现在逐步递进的三个层次，即“研发效率提升—临床试验成功率提升—制药范式改变”，从而创造更多市场空间。

研发效率提升方面，根据Statista数据，2023年，全球制药行业研发总支出超过3000亿美元，其中药物发现和临床前研究占比约为25%，市场规模为800亿美元。目前，多数头部AI制药企业可以将药物发现效率提升50%以上，有足够的动力将现有药物发现流程逐步AI化。同时，AI技术可辅助找到更多新的药物靶点和成药分子，扩容药物发现和临床前市场。按照渗透率50%估算，预计AI制药在研发效率提升方面的远期市场空间在400亿美元以上。

临床试验成功率提升方面，根据IQVIA（艾昆纬）统计数据，目前，新药从临床前分子研究到通过临床试验最终上市，成功率仅为10%。2023，全球药物临床试验市场规模约为1500亿美元，而创新药市场规模已达到10000亿美元。仅按照AI技术将临床试验成功率提升10%计算，仍可在现有研发管线基础上获得多1倍的新药数量。此外，由于临床试验费用中有相当高的部分属于失败成本，成功率的提高还将显著减少损失。综合估算，AI制药在临床试验成功率提升方面的远期市场空间在1000亿美元左右。

制药范式改变方面，远期来看，AI制药有望彻底改变制药范式，推动药物从传统制剂（口服制剂和注射剂）向细胞、基因疗法、动态药物转变。

——个性化精准治疗。未来，AI制药有望通过对癌细胞样本的快速高精度表型分析，实现超高速的药物开发，并在癌细胞发展的不同阶段进行连续个性化精准治疗，实现对癌细胞的实时抑制和清除。这将对癌细胞实现控制，加快人类攻克癌症的进程。

——动态蛋白质药物。如今，AI技术已经在蛋白质折叠预测中展现出良好表现，未来有望用于设计可在不同环境下改变构象的动态蛋白质药物。例如，通过AI训练模型预测蛋白质在特定生理条件下的功能改变情况，开发具备动态响应能力的药物。

——新型基因治疗。AI模型可以分析人体内实时的基因表达或环境信号，自动启动或关闭某些关键基因。可编程药物能够动态响应疾病状态的变化，在不同阶段激活或抑制不同基因，提供更精准的基因治疗。

根据IQVIA《2023年全球药品支出回顾和展望》，2030年，全球医药市场规模将突破20000亿美元。按照20%的渗透率计算，大量未被满足的临床需求和现有药物优化将带来更多增量，AI制药在制药范式改变方面的市场空间预计在4000亿美元以上。

聚焦研发早期阶段

目前，AI制药仍在传统制药框架下进行，主要集中在药物发现和临床前研究两个阶段，涉及靶点发现和验证、候选化合物发现、ADMET（药物吸收、分配、代谢、排泄和毒性）预测，以及制剂、晶型设计等。

靶点发现是新药发现中的关键步骤，识别正确的药物靶点对于开发临床有效疗法至关重要。传统制药的靶点识别主要分为实验、多组学方法和计算方法；AI通过分析和整合不同来源、种类繁多、结构各异的信息，协助科研人员深入理解疾病的成因。例如，AI能够从免疫反应、信号传导路径和蛋白质结构等不同层面，识别出潜在治疗目标和关键生物途径。此外，AI还能够构建药物与疾病之间相似性和联系的参考网络，帮助研究人员发现合适的治疗目标。一旦确定了这些目标，AI可以建立相应生物学模型，为后续药物筛选工作奠定基础。相较传统制药模式已知靶点和疾病模型的局限性，AI在搜索的广度上远超科研人员经验，有助于提高创新靶点发现的可能性。

虚拟筛选和化合物生成是AI发现候选化合物的主要手段，AI制药可为从苗头化合物生成和筛选到临床前候选药物生成和筛选全流程赋能。

候选化合物发现是指针对特定靶点生成具有一定药理活性或生物活性的化合物分子，并通过逐步筛选和修饰最终得到具有高开发价值、可以推进到临床试验阶段的化合物。该过程包括苗头化合物、先导化合物以及临床前候选化合物的生成和筛选。

在苗头化合物生成和筛选环节，AI可通过深度学习，依据QSAR/QSPR（量化构效/构性关系分析）等基础理论，以量子力学的精确度对候选分子库中的小分子开展计算模拟，然后进行评分和筛选。例如，晶泰控股开发了一种结合AI和计算化学识别苗头化合物的工作流程，得到了116个靶向PI 5P4K-β的候选化合物。

先导化合物生成和筛选是药物设计的核心环节。在此环节，苗头化合物需要经过基团替换、骨架跃迁等方法，并通过DMTA（设计—合成—测试—分析）的反复循环来提升生物活性和成药性等，进而生成先导化合物。采用传统方法，先导化合物的设计和优化高度依赖科研人员经验，需要耗费大量的人力和资源。虽然计算机辅助药物设计可以通过部分模拟DMTA循环，加速先导化合物活性优化过程，并实现高精度的结果预测，但需要耗费较多计算资源，且配置与体系搭建过程复杂，限制了其在先导化合物生成和筛选中的应用。AI制药通过深度学习和端到端化合物生成的方法，有望开发出兼顾速度、精度与易用性的先导化合物活性优化方法。例如，中国科学院上海药物研究所科研人员提出了一种先导化合物优化的人工智能方法PBCNet，采用孪生图卷积神经网络架构来预测相对结合亲和力。

在临床前候选药物生成和筛选环节，优化后的化合物分子将进行物化性质预测，并在细胞中验证后进一步优化。临床前研究和临床研究需在动物和人体中测评药物效果，为降低后期效果差异可能导致的研发失败风险，此环节通常会引入ADMET性质预测模型，同时结合动物和人体试验特性预测相关指标。由于药物发现阶段主要依赖细胞模型或活体细胞实验，与动物和人体试验结果可能存在一定偏差，这种偏差会增加研发失败的可能性。借助AI模型可以在更早阶段考虑动物和人体试验的关键影响因素，增强ADMET模型的实用性，为后续环节节省研发成本。

 （作者单位：中信证券）

来源：新浪财经