摘要：Summit与康方生物合作开发的PD-1xVEGF双特异性抗体ivonescimab，在针对EGFR突变非小细胞肺癌的全球III期HARMONi试验中公布了最新数据，但是挑战了此前关于中西方患者获益一致性的趋势。

Summit与康方生物合作开发的PD-1xVEGF双特异性抗体ivonescimab，在针对EGFR突变非小细胞肺癌的全球III期HARMONi试验中公布了最新数据， 但是挑战了此前关于中西方患者获益一致性的趋势。

Summit此前在5月份曾披露，ivonescimab联合化疗在HARMONi试验的初步分析中显著降低了疾病进展或死亡风险达48%。当时，Summit表示这些数据在亚洲内外患者群体中显示出无进展生存期（PFS）获益的一致性，这一说法获得了市场的积极评价。

然而，近期公布的详细结果却不那么乐观。尽管研究人员仍坚持PFS获益在所有预设亚组中保持一致，但在一项更长时间的随访中， 欧洲和北美患者的ivonescimab PFS改善率为33%，显著低于中国患者的45%。

这项差异，即两个队列间12个百分点的PFS差距，已经超出了分析师们设定的10个百分点相似阈值，可以说不太理想。尽管33%的PFS获益本身在肿瘤试验中仍被认为是具有临床意义的，但在中国观察到的结果多大程度上适用于中国以外的地区？

FDA也曾明确指出，在二线EGFR突变非小细胞肺癌的审批中，统计学上显著的OS获益是必不可少的条件。WCLC公布的最新OS数据显示，ivonescimab可能仍有机会获得批准。在对中国以外人群进行更长时间随访的OS分析中，ivonescimab方案的死亡风险降低幅度扩大至22%，名义P值改善至0.0332。

尽管这些新的OS数据在个别亚组中仍未达到统计学意义。如果ivonescimab在西方亚组中能显示出有意义的OS获益，并结合其稳健的PFS数据，FDA仍有可能被说服。

关于中西方患者数据一致性的疑问仍然存在。Summit曾以中国HARMONi-A试验作为HARMONi的设计基准，假设ivonescimab在中西方患者中表现相似，但为何HARMONi如此迅速地达到了最终OS分析触发点，导致西方人群9个月的随访时间明显不足？

一种可能的解释是，在ivonescimab显示出治疗效果之前的最初几个月，西方人群的死亡发生速度快于预期，或者试验记录的西方死亡事件少于计划。HARMONi与HARMONi-A在生存曲线分离时间上也存在差异，HARMONi的获益在9个月后才开始显现，而HARMONi-A则在5个月前就已显现。

相关高管们对此解释称，中西方患者并非完全相同，例如HARMONi-A中有约14%的患者接受的是较早期的EGFR抑制剂，而非第三代药物。还指出，HARMONi的招募速度较慢，部分原因是疫情后试验活动未能完全恢复，且Summit当时在全球范围内仍是一家完全不知名的公司，ivonescimab也是一种完全未知的药物。因此，额外增加的五个月随访时间，正是为了弥补如果试验按理想速度进行本应达到的随访水平。

总之，尽管HARMONi试验在最初的最终分析中未能达到OS的主要终点，当时死亡风险降低21%，p值为0.057，未达到预设的统计学显著性门槛（p值0.0448），但 最新OS数据显示，ivonescimab可能仍有机会获得批准。在对中国以外人群进行更长时间随访的OS分析中，ivonescimab方案的死亡风险降低幅度扩大至22%（HR 95% CI: 0.62-0.98），名义p值改善至0.0332。

Summit对新的OS数据感觉不错，并计划寻求FDA批准，但确切的时机仍有待决定，因为数据刚刚完成质量控制和分析。

来源：随性自由的水滴一点号