摘要：近年来，PCOS患者中高尿酸血症（HUA）的患病率逐渐升高。研究表明，PCOS合并HUA可加重患者的临床表现、并发症及远期预后，进一步影响排卵及受孕结局。
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的内分泌代谢性疾病，月经稀发、高雄激素血症和多囊卵巢是PCOS的3个关键体征。
近年来，PCOS患者中高尿酸血症（HUA）的患病率逐渐升高。研究表明，PCOS合并HUA可加重患者的临床表现、并发症及远期预后，进一步影响排卵及受孕结局。
因此，在PCOS人群中识别HUA患者，了解PCOS对尿酸代谢的影响，这对解释PCOS的发病机制和并发症至关重要。
尿酸由黄嘌呤在其氧化酶的作用下氧化生成，是体内嘌呤代谢的终产物。高尿酸血症（HUA）是由于尿酸分泌过多或者排泄减少而导致血清尿酸（SUA）水平升高的一种状态，定义为无论男女，非同日两次SUA水平超过420 μmol/L。越来越多的研究表明，SUA水平过高不仅是肾脏疾病、心血管疾病和代谢综合征的危险因素，而且与某些女性生殖障碍，如多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症等疾病密切相关。此外，HUA也会增加不孕症、妊娠并发症和不良胎儿结局的风险。PCOS是一种常见的生殖内分泌和代谢性疾病，以稀发排卵、高雄激素血症（HA）、多囊卵巢为主要表现，影响5%～18%的育龄期女性，是无排卵性不孕症的主要原因。近年来，PCOS患者已成为HUA的高发人群。一些研究报道，PCOS人群中HUA的患病率在25.48%～30.10%，显著高于非PCOS的患者，且HUA与PCOS患者的各种临床表现及远期并发症之间存在密切联系。因此，了解HUA与PCOS患者病理状态发生的相关机制及治疗策略十分重要。
高尿酸血症与女性生殖障碍
女性不孕的风险随着SUA水平的增加而增加，近期一项PCOS患者接受体外受精或卵胞浆内单精子注射胚胎移植周期的回顾性队列研究指出，随着SUA水平的升高，临床妊娠率和活产率总体呈下降趋势，低出生体重风险呈上升趋势。HUA与生殖障碍相关，可能是通过上调一氧化氮、肿瘤坏死因子、白细胞介素1β等促炎细胞因子、诱导体内氧化应激、线粒体功能障碍、代谢紊乱等发挥作用，导致各种病理状况的发生与进展，从而损害女性生殖系统，影响胚胎着床，导致不孕。据报道，卵巢尿酸含量升高，可损伤卵巢组织，破坏卵泡的屏障结构，导致卵母细胞闭锁，提示PCOS或子宫内膜异位症患者排卵障碍与尿酸积累密切相关。妊娠晚期雄激素过量导致糖代谢紊乱、胰岛素抵抗（IR）和不良胎儿结局，并伴有循环和肝脏抗氧化能力减弱以及腺苷脱氨酶/黄嘌呤氧化酶（XO）/尿酸活性增加，而通过短链脂肪酸或雄激素受体阻断剂抑制升高的睾酮，可以降低腺苷脱氨酶/XO/尿酸循环途径，改善循环和肝脏抗氧化能力，从而改善糖代谢紊乱和不良妊娠结局。
PCOS多发HUA的可能机制
01HUA与性激素紊乱
许多PCOS女性表现为生殖激素紊乱，包括雄激素、黄体生成素（LH）/卵泡刺激素（FSH）和雌激素失衡。最近研究表明肥胖PCOS患者SUA/肌酐比值与睾酮、游离雄激素指数、LH/FSH呈正相关，与血清激素结合球蛋白（SHBG）呈负相关。目前普遍认为睾酮可通过刺激XO影响肝脏嘌呤核苷酸代谢以及上调尿酸盐重吸收运输系统中钠耦联单羧酸转运蛋白1，诱导肾尿酸重吸收的过程而增加SUA。SHBG由肝脏产生，调节血液中性激素水平，PCOS患者常伴随着SHBG水平降低，与SUA水平呈负相关，这可能是由于SHBG与睾酮结合，从而降低了游离和生物可利用睾酮的水平，进而对尿酸产生影响。
Mumford等研究表明，尿酸水平在女性的月经周期中有所变化，在卵泡期最高、黄体期下降，与雌二醇和孕酮呈负相关，与FSH呈正相关。雌二醇一方面可能抑制XO活性，减少SUA的产生，另一方面可通过涉及肾脏分泌物清除和重吸收的机制影响尿酸水平。然而，雌二醇与尿酸之间的关联是存在争议的。美国一项大型横断面研究结果表明青少年循环尿酸与雌二醇在完全校正后呈正相关，与睾酮呈正相关，与SHBG呈负相关。对绝经后的女性给予不同的激素治疗方案，结果雌孕激素联合治疗后SUA水平显著降低，而单纯使用雌激素治疗的SUA水平没有显著差异，这与Wan等的研究结果相似，表明绝经后妇女尿酸受孕激素而非雌激素的影响。尽管在PCOS患者中未发现LH、FSH与SUA之间存在关联，但Wan等发现LH与绝经后糖尿病女性患者的尿酸呈正相关。年龄或者围绝经期是否对PCOS患者生殖激素、尿酸产生相互影响，仍需要进一步的研究来揭示这种关系。
02HUA与IR
IR及高胰岛素血症是PCOS患者的重要特征之一，也是PCOS发生、发展的重要因素。Li等研究表明，PCOS合并IR患者的尿酸、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平显著高于非IR组。PCOS患者IR影响SUA的机制尚不清楚。在IR状态下肝内磷酸盐水平降低，磷酸腺苷脱氨酶被激活，催化腺嘌呤核苷酸降解为次黄嘌呤核苷酸，SUA产生增加。高胰岛素环境下激活葡萄糖转运蛋白9（GLUT9），增加钠和尿酸的重吸收，从而降低尿酸的清除率。此外，IR也可导致脂肪分解速度加快，脂肪组织脂蛋白脂肪酶活性降低，肝游离脂肪酸的摄取增加，进而引起高脂血症和随后的尿酸水平升高。同样，PCOS患者高尿酸环境会激活氧化应激和炎性反应，破坏胰岛素受体底物和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B的功能，降低内皮型一氧化氮合酶磷酸化，导致内皮功能受损，进一步加剧IR，从而影响PCOS的发生和发展。可见IR和HUA相互影响，但双向孟德尔随机化分析表明，高胰岛素血症会导致HUA，而HUA不能导致高胰岛素血症，由此可推断改善PCOS患者IR情况可以降低尿酸水平。
03HUA与肥胖
肥胖是PCOS常见的临床特征，研究指出肥胖的PCOS患者表现出更高的HUA患病率，并且随着体重指数的增加，PCOS患者的SUA水平和HUA患病率均显著增加。然而，与体重指数或者皮下脂肪相比，内脏脂肪组织的积累更容易增加HUA的风险，且这种关联在女性中更为明显。目前不少研究指出脂肪组织IR和内脏脂肪组织积累之间存在双向作用，而升高的SUA在两者的发展中起中介作用。内脏脂肪IR增加引起代偿性高胰岛素血症会降低尿酸的肾脏清除率；而内脏脂肪堆积导致脂联素分泌减少，引起外周血细胞中低度慢性炎性反应、氧化应激的表达，这些都可能导致尿酸代谢受损，引起HUA。
04HUA与脂质代谢紊乱
PCOS患者血脂紊乱常表现为TG/高密度脂蛋白-胆固醇比值、LDL-C水平升高。HUA与PCOS患者的肥胖、脂质异常和IR密切相关。临床研究发现，PCOS合并HUA患者的平均TG和LDL-C水平高于非高尿酸血症组，且TG水平与SUA水平呈正相关，与尿酸排泄呈负相关。有研究指出高TG血症导致游离脂肪酸产生增多，肝脏中的脂肪酸、极低密度脂蛋白合成增强，ATP转化增加，从而加速尿酸的产生；脂质和载脂蛋白代谢异常与肾小球滤过率降低和肾脏损害风险增加相关，导致尿酸排泄减少，进一步引起HUA。
治疗措施
生活方式改变被认为是PCOS的一线治疗，包括饮食、运动和行为干预。一项随机对照试验的二次分析结果显示，通过非嘌呤减重饮食可以减轻体重，改善脂质代谢水平，增加尿酸盐排泄，降低SUA水平。PCOS伴有HUA患者通过12周生酮饮食干预后，虽然尿酸、LH/FSH和睾酮浓度没有显著差异，但患者体重减轻百分比超过10%，66.7%患者恢复了正常的月经，体重指数、女性体脂百分比、体内脂肪重量、内脏脂肪组织均显著降低。
其次，药物治疗方面仍以改善PCOS患者高雄激素和代谢紊乱为主要目的，缓解临床症状。Cai等的随机对照试验发现,对于PCOS伴IR的患者，二甲双胍能改善IR及其他代谢指标，包括尿酸水平，且卡格列净降低尿酸和硫酸脱氢表雄酮水平的效果更优。螺内酯可降低PCOS患者的雄激素水平、改善IR，在来曲唑诱导的PCOS大鼠模型中，低剂量螺内酯可通过抑制组织尿酸和TG来逆转卵巢和肝脏组织损伤，进而改善排卵、提高受孕率。康针珍采用自身前后对照法，对纳入的48例肾虚血瘀证的PCOS合并HUA患者给予中药补肾活血方。经3个月治疗后，患者综合疗效有效率达86.36%，尿酸、LH/FSH、睾酮水平明显降低（P均＜0.05），且中医证候、黑棘皮评分、腰臀比均较治疗前显著下降。提示补肾活血方可有效降低PCOS伴HUA患者的尿酸、LH/FSH水平，改善机体内环境，调节内分泌。另一项研究表明，温针灸联合补肾化痰方及二甲双胍在改善肾虚痰湿证PCOS患者性激素紊乱、IR、脂代谢、尿酸方面优于纯药物组，且针药联合治疗不良反应更少、疗效更持久。
值得注意的是，目前针对降尿酸水平的药物主要分为抑制尿酸产生（非布司他、别嘌醇）、促进尿酸排泄（苯溴马隆、苯胺、尿酸酶）两大类。常征的研究表明，单纯达英-35治疗与达英-35联合别嘌醇治疗相比，PCOS患者尿酸、IL-17、LH、睾酮及抗米勒管激素均较治疗前下降，而尿酸控制组下降幅度更为明显，表明控制尿酸可改善PCOS患者的炎性反应，降低LH、睾酮及抗米勒管激素水平，改善卵巢功能。
综上所述，PCOS可引起SUA水平升高而发展成HUA，HUA也可加剧PCOS患者的临床表现及远期并发症。对于PCOS伴HUA的患者，通过降尿酸药物或降雄激素治疗、中医药治疗等可达到降尿酸的目的，从而改善卵巢功能、代谢紊乱，提高受孕率。然而在许多研究中，肾功能只作为一个安全性指标，研究者对尿酸水平或者无症状的HUA重视仍不够，目前尚没有良好的随机对照试验评估PCOS合并HUA患者降尿酸治疗对生殖障碍和妊娠结局的影响。因此，未来需要更多的研究来探讨PCOS高发HUA的机制，评价不同方式降尿酸治疗的有效性及对PCOS患者代谢、生殖的影响。
参考文献
文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2025年03月第45卷第2期
吴木莲 陆瑶 庄子荀 胡敏 马红霞
广州医科大学附属第一医院中医科，广州510163
通信作者：马红霞，Email：doctorhongxia@126.com
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来源：医脉通内分泌科