周辉教授团队：HDACi方案为TFH淋巴瘤治疗带来新曙光，并从肿瘤

摘要：滤泡辅助性T细胞（TFH）淋巴瘤作为外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的一种常见侵袭性亚型，其治疗面临较大挑战。现有的一线治疗是以蒽环类药物为主的化疗方案，疗效有限，复发率较高，5年生存率仅为30%～40%，临床上亟需新的治疗方案。在2024年12月7～10日召开

编者按：滤泡辅助性T细胞（TFH）淋巴瘤作为外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的一种常见侵袭性亚型，其治疗面临较大挑战。现有的一线治疗是以蒽环类药物为主的化疗方案，疗效有限，复发率较高，5年生存率仅为30%～40%，临床上亟需新的治疗方案。在2024年12月7～10日召开的美国血液学会（ASH）年会上，湖南省肿瘤医院周辉教授团队的两项研究入选壁报展示，探讨了西达本胺和阿扎胞苷（AC）联合化疗作为一线治疗PTCL（尤其是TFH淋巴瘤患者）的有效性，并从肿瘤微环境层面深入揭示了西达本胺的抗癌新机制。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀周辉教授对这两项研究进行精彩点评，以期为TFH淋巴瘤的治疗和未来研究提供宝贵参考和借鉴。

西达本胺与阿扎胞苷联合化疗作为TFH淋巴瘤一线治疗的疗效与安全性：一项综合回顾性研究

The Efficacy and Safty of Chidamide and Azacitidine Combined with Chemotherapy As a First-Line Treatment in T Follicular Helper Lymphomas: A Comprehensive Retrospective Study（摘要号：1675 ）

背景

根据大多数指南，PTCL的标准一线治疗仍然是基于蒽环类药物的化疗和临床试验。然而，已有证据表明，与其他PTCL亚型相比，表观遗传药物可能对TFH淋巴瘤[包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、PTCL-TfH和滤泡T细胞淋巴瘤]更有效。此外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和DNA甲基转移酶抑制剂在PTCL中的协同作用已得到证实。在本研究中，我们回顾性分析了口服HDACi西达本胺和阿扎胞苷（AC）联合化疗作为一线治疗PTCL（尤其是TFH淋巴瘤）患者的有效性。

方法

我们回顾性分析了2021年7月至2024年7月在湖南省肿瘤医院接受治疗的29例新诊断的PTCL（主要为AITL和TFH）患者，这些患者在一线治疗期间接受了AC联合化疗的治疗方案。给予西达本胺口服20 mg/次，每周2次，皮下注射阿扎胞苷100 mg/天，每3周的第1～5天或第1～7天给予阿扎胞苷，共6个周期。诱导治疗结束后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者再采用西达本胺维持治疗。

结果

入组患者的中位年龄为56岁（34～67岁），其中2例患者被诊断为非特指型PTCL，其余患者均为AITL或TFH淋巴瘤。其中II期占17.2%，III期占24.1%，而IV期的患者最多，占58.7%。25例患者从治疗的第一个周期开始接受西达本胺和阿扎胞苷，而4例患者因初始治疗时一般情况不佳，在2～4个周期的化疗后才开始联合西达本胺和阿扎胞苷。最常见的联合化疗方案是CHOP方案（26/29）。17例患者接受了西达本胺维持治疗，2例患者接受了自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。

在疗效方面，本研究显示总缓解率（ORR）高达96.6%，完全缓解率（CRR）达69.0%。中位随访17个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未达到。排除5例完成一线治疗的患者和4例随访不足1年且无疾病进展的患者，剩余20例患者的1年PFS为75%，1年OS为90%。

安全性方面，有3例患者因疾病进展死亡，其中1例为非特指型PTCL患者，1例因经济原因在两个周期后停止治疗。该方案最常见的3～4级不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少。1例慢性乙型肝炎患者在接受了两个周期的AC-CHOP方案后出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）4级升高，但后来恢复并完成了剩余治疗。只有1例患者因持续骨髓抑制而停止治疗。

结论

将西达本胺和阿扎胞苷联合化疗作为TFH淋巴瘤患者的一线治疗，显示出了高效且可控的安全性。有必要在更大规模的随机对照试验中进一步验证其效果。

周辉教授点评

这项研究取得了令人满意的结果，意味着大多数TFH淋巴瘤对西达本胺和阿扎胞苷联合化疗序贯西达本胺维持治疗的方案显示出了非常高的近期有效率，且该方案显示出良好的安全性和耐受性，对于提高患者的长期生存及生活质量有积极意义。这项研究为TFH淋巴瘤提供了极具希望的新治疗模式，为西达本胺应用于TFH淋巴瘤患者的一线治疗提供了循证依据。但是我们的这项研究也存在局限性，本研究是回顾性的单臂研究，其次患者随访时间相对较短，目前我们已经联合其他中心正在开展前瞻性、多中心、随机对照研究以进一步证实该方案在TFH淋巴瘤的疗效和安全性，期待研究结果能提供更高级别的循证医学证据。

通过RNA剪接，西达本胺在肿瘤相关巨噬细胞重编程和免疫治疗中的新作用

Novel Role of Chidamide in Tumor-Associated Macrophages Reprogramming and Immunotherapy Enhancement through RNA Splicing（摘要号：1413）

背景

T/NK细胞淋巴瘤（TNKCL）是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗失败和复发率较高。尽管在免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADCs）和靶向药物等治疗领域已取得一定进展，但这些治疗方法的疗效仍然有限。肿瘤微环境（TME），特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在肿瘤进展和治疗反应中发挥着至关重要的作用。TAMs具有高度可塑性，是一个有前景的治疗靶点。HDACi在治疗TNKCL中已显示出疗效，已有五种药物获批使用。西达本胺是一种靶向HDAC1/2/3/10的HDACi，在中国已被批准用于治疗复发或难治性PTCL，在复发或难治性PTCL中的总缓解率（ORR)为28%，中位生存时间为21.4个月，这表明有必要进一步探索其作用机制。在本研究中，我们探讨了西达本胺对TAMs表型的影响及其分子机制，揭示了西达本胺独特的抗肿瘤特性，并拓展了其临床应用范围。

方法

我们用不同浓度的西达本胺对人源和鼠源的巨噬细胞进行处理，并通过流式细胞术评估其极化状态。建立了共培养模型来观察巨噬细胞对TNKCL细胞的吞噬能力。此外，我们检测了巨噬细胞中炎症相关分子、活性氧（ROS）和代谢改变。

为了深入探究西达本胺的作用机制，我们构建生物素化的西达本胺，并借助质谱和RNA-seq等高通量检测方式鉴定西达本胺重编程巨噬细胞的全新靶点。应用多色流式细胞术和RT-PCR等分子生物学方法验证新靶点的全新作用机制。最后，我们也在T细胞淋巴瘤动物模型中验证了西达本胺抗肿瘤免疫效应的分子机制及其与免疫检查点抑制剂的协同作用。

结果

经西达本胺治疗后， TNKCL患者外周血单核细胞（PBDMs）中的M1型巨噬细胞数量和比例显著增加；在健康志愿者的PBDMs、THP1细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中均观察到西达本胺强大的促M1极化作用，并显著提升巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。通路富集结果显示，经西达本胺处理的巨噬细胞中炎症通路被激活，表现为促炎表型。在动物模型中，西达本胺可明显的抑制T细胞淋巴瘤的生长，同时通过肿瘤免疫微环境的检测发现，肿瘤中M1型巨噬细胞浸润增加，而CD8+T细胞和NK细胞水平保持不变，表明西达本胺的抗淋巴瘤效果依赖于巨噬细胞。更重要的是，西达本胺促进M1极化的的抗肿瘤机制独特于其他HDACi，并非通过抑制HDAC。并且，西达本胺也不影响巨噬细胞发挥功能相关的ROS、乳酸代谢和TAM受体酪氨酸激酶(TAM-RTK)通路，说明西达本胺促进M1极化依赖全新的靶点和作用机制。

为了寻找西达本胺的新靶点，我们通过质谱检测生物素化的西达本胺的结合产物，确定了RNA剪接因子SF1为西达本胺的新靶点，敲除SF1可消除西达本胺的M1极化效果。通过可变剪接事件分析发现，西达本胺处理的巨噬细胞中外显子跳跃事件显著减少，并且证实SETD4-L和PPWD1-L剪接变体促进了M1极化和增强巨噬细胞的吞噬作用。通过小鼠荷瘤模型，我们检测到西达本胺与抗PD-1抗体的联合使用增强了抗淋巴瘤作用和M1巨噬细胞浸润，这表明西达本胺通过M1巨噬细胞重编程可以提高免疫治疗的疗效。

结论

西达本胺通过一种涉及剪接因子SF1及特定剪接产物SETD4-L和PPWD1-L的新机制，显著促进M1型巨噬细胞极化，从而大幅提升抗淋巴瘤疗效。这一独特机制是西达本胺在临床治疗中表现出色，以及通过调节肿瘤微环境（TME）增强免疫治疗潜力的基础。

周辉教授点评

我们的研究发现，西达本胺通过促进巨噬细胞的M1极化、显著增强巨噬细胞的吞噬能力，揭示了西达本胺在调节肿瘤微环境中的积极作用；机制上，西达本胺独立于HDAC，通过全新靶点SF1，调控剪接变体SETD4-L和PPWD1-L来促进M1极化，这一全新机制可能为淋巴瘤治疗提供新的方向。此外，西达本胺与PD-1抗体联用显示出增强的M1极化和抗淋巴瘤作用，表明通过M1型巨噬细胞重编程可以提高免疫疗法的疗效。这些新发现不仅开拓了我们对西达本胺抗肿瘤机制的理解，也为未来的淋巴瘤治疗提供了新的策略。