周辉教授 | CAR-T细胞疗法改变不适合ASCT淋巴瘤患者的治疗格局

摘要：1。然而，约有50%的R/R DLBCL患者因高龄或伴有合并症等原因而不适合接受ASCT；在适合ASCT的患者中，仅约50%对化疗有反应并继续进行ASCT；而在接受ASCT的患者中，只有40%-45%能够实现持久缓解；因此，实际上只有约10%的R/R DLBC

1。然而，约有50%的R/R DLBCL患者因高龄或伴有合并症等原因而不适合接受ASCT；在适合ASCT的患者中，仅约50%对化疗有反应并继续进行ASCT；而在接受ASCT的患者中，只有40%-45%能够实现持久缓解；因此，实际上只有约10%的R/R DLBCL患者接受ASCT治疗后达到治愈2嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术把CAR结构修饰于患者自身T细胞，然后回输至患者体内，以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段3,4。近年来，CAR-T细胞疗法在不适合接受ASCT患者中的应用得到了广泛研究，使更多患者临床获益，成为一种有效的治疗选择。因此，本文旨在识别不适合ASCT但适合接受CAR-T细胞疗法的患者群体，并探索CAR-T细胞疗法在这一患者群体中的疗效。

既往接受过ASCT的患者

1。一项前瞻性研究共纳入49例R/R B细胞淋巴瘤患者，在第0天回输自体干细胞，并于第1天回输CAR-T细胞。治疗后3个月时，客观缓解率（ORR）为81.6%，完全缓解（CR）率为77.6%。中位随访23.1个月时，中位总生存期（OS）未达到，3年OS率为72.3%；中位无进展生存期（PFS）未达到，3年PFS率为66.6%。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率分别为22.4%和4.1%。结果提示CAR-T细胞治疗前可以接受ASCT，且具有良好疗效和安全性干细胞采集失败的患者，尽管无法进行移植，但仍可成功采集T细胞并生产CAR-T细胞1。干细胞采集涉及动员造血干细胞从骨髓释放到外周血的过程，此过程可能受到多种因素的影响，包括高龄、骨髓受累、血小板减少以及大量既往治疗等61。与造血干细胞采集不同，CAR-T细胞制备不依赖于干细胞动员成功与否。T细胞可直接从患者外周血分离，采集过程相对简单。目前T细胞单采和CAR-T细胞制备成功率超过95%1。提示即使在干细胞采集失败的情况下，患者仍然有机会通过CAR-T细胞疗法获益。

挽救性化疗不敏感的患者

难治性DLBCL患者（定义为≥1线化疗后出现疾病进展，1线治疗≥4个周期或后线治疗≥2个周期后出现疾病稳定以及ASCT治疗后≤12个月复发的患者）预后较差，中位OS仅为6.3个月7，以往改善治疗结果的方案未显示出显著的临床效果891。然而，由于化疗和免疫治疗之间的交叉耐药性有限，这些患者仍可能从CAR-T细胞疗法中获益1。一项真实世界研究共纳入1001例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，其中66%患者伴有化疗耐药。中位随访12个月时，对于化疗耐药患者，ORR为66%、CR率为48%，12个月PFS率和OS率分别为40%和54%；在所有患者中，83%患者发生CRS（其中≥3级CRS发生率为10%），57%患者发生ICANS（其中≥3级ICANS发生率为26%），提示CAR-T细胞疗法治疗化疗耐药患者的总体预后均良好10。

高龄患者

1。一项前瞻性研究共纳入493例接受CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者，进行了缓解率分析。中位随访24.5个月时，年龄≥65岁的患者与年龄＜65岁的患者相比，ORR（82% vs 75%）和CR率（68% vs 56%）在数值上更高，提示CAR-T细胞可作为高龄R/R LBCL患者的有效治疗方案11。

伴有合并症的患者

1。一项荟萃分析共纳入141例接受CAR-T细胞治疗的中枢神经系统（CNS）受累的LBCL患者，结果显示，ORR和CR率分别为61%和55%，中位OS和中位PFS分别为8.8个月和4.4个月，10%患者发生≥3级CRS，25%患者发生≥3级ICANS，提示对于CNS受累的LBCL患者，CAR-T细胞疗法具有良好的疗效和安全性，且与其他研究中非CNS受累患者的结果相似12。对于伴有CNS受累、胃肠道受累、自身免疫性疾病、乙型肝炎病毒感染和恶性肿瘤史等的患者，建议在单采前进行个体化的风险与获益评估，以制定最佳的治疗方案，实现最大的临床获益13。

结论

对于R/R DLBCL患者，ASCT与CAR-T细胞疗法提供了两种治疗选项。鉴于部分患者因多种因素不适合接受ASCT，CAR-T细胞疗法成为其重要的治疗选择。多项临床研究已证实，在不适合ASCT的患者群体中，CAR-T细胞疗法展现了良好的疗效和安全性。因此，精准识别那些不适合ASCT但适合CAR-T细胞疗法的患者，对于为其提供个性化治疗方案、优化医疗资源配置、缩短治疗周期、提升患者生活质量及延长生存期具有重要意义。

周辉教授点评

周辉教授

对于原发耐药或在首次反应后复发的DLBCL患者，其预后通常不良。目前这类R/R DLBCL患者的临床管理主要取决于他们是否适合接受大剂量化疗后进行自体造血干细胞移植（HDT/ASCT）。适合移植的R/R DLBCL患者通常会接受含有铂的挽救性化疗免疫疗法，如R-GDP（利妥昔单抗+吉西他滨+地塞米松+顺铂）、R-ICE（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）或R-DHAP（利妥昔单抗+地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂)。如果患者达到部分缓解或CR，建议进行HDT/ASCT巩固疗效。最常用的HDT方案是R-BEAM（利妥昔单抗+卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法兰）或R-CVB（利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+卡莫司汀）14但ASCT策略存在许多局限性，考虑到患者的高龄、合并症和对化疗的不敏感性，这些患者通常不适合接受ASCT。此外，既往接受过ASCT或干细胞采集失败的患者亦被排除在外1。这类患者面临疾病进展迅速、生存时间短等问题，亟需新的有效治疗手段以改善预后。近年来，CAR-T细胞疗法已被证实能够克服不适合接受移植的R/R DLBCL患者的化疗耐药性，展现了良好疗效和安全性。综上所述，CAR-T细胞疗法在不适合ASCT的患者治疗中具有广阔的发展前景，但仍需要持续的研究和完善，以更好地满足患者的治疗需求，开启不适合ASCT淋巴瘤患者治疗的新征程。

周辉教授

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师

湖南省肿瘤医院党委委员、副院长

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会副主任委员

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会候任主任委员

湖南省淋巴瘤诊疗中心主任

淋巴瘤精准诊疗湖南省工程研究中心主任

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员

中国医促会肿瘤内科分会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委