摘要：肝脏是人体的重要器官，在代谢、解毒、合成蛋白和调节能量平衡等方面发挥着不可替代的作用。肝脏再生主要依赖肝细胞的增殖，而不同区域的肝细胞在这一过程中发挥不同作用。
*仅供医学专业人士阅读参考
肝脏是人体的重要器官，在代谢、解毒、合成蛋白和调节能量平衡等方面发挥着不可替代的作用。肝脏再生主要依赖肝细胞的增殖，而不同区域的肝细胞在这一过程中发挥不同作用。
区域1肝细胞富含丰富的线粒体，与氧化代谢相关；区域3含有围绕中心静脉的中心静脉周围肝细胞，特异性表达谷氨酰胺合成酶（GS），将谷氨酸转化为谷氨酰胺；区域2位于区域1和区域3之间，其中的肝细胞具有中间代谢特征。
不同肝区在再生中的作用仍存在争议。近日，来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究团队在《自然》杂志上发表了重磅研究成果，揭示了谷氨酸引发快速肝脏再生的新机制。
研究显示，非经典前折叠素RPB5相互作用因子1（URI1）与区域3中的GS相结合，调节循环谷氨酸水平。GS或URI1耗竭会增加循环谷氨酸水平，从而加速肝损伤小鼠的肝脏再生。
进一步研究表明，谷氨酸的促进肝脏再生作用，是通过重编程骨髓来源的巨噬细胞代谢、使巨噬细胞分泌生长因子实现的。
这是首次发现谷氨酸通过调节巨噬细胞代谢促进肝脏再生的机制。
部分研究认为，区域3肝细胞可能通过影响区域2参与肝脏再生。基于此，研究人员首先分析了小鼠肝脏区域3的特异性基因表达谱。结果显示，URI1在区域3中特异性表达，并且与GS发生相互作用。人类肝脏中也发现类似结果。
区域3 URI1缺失（Uri1(+/Δ)Z3）会导致小鼠GS活性降低，并进一步导致谷氨酸水平升高，谷氨酰胺水平降低。体外实验证明，URI1以剂量依赖方式增强GS活性。URI1激活区域3 GS
对于发生肝损伤的Uri1(+/Δ)Z3小鼠来说，URI1缺失加速了肝脏再生，肝脏/体重比和肝功能恢复均优于Uri1(+/+)Hep小鼠。相反的，高表达人URI1的小鼠肝损伤后表现出较低的肝细胞增殖和肝再生能力。这些结果表明，URI1主要作用于区域3，并且可能通过调节谷氨酸水平来促进肝脏再生。于是，研究人员对GS和谷氨酸水平进行了干预。在GS缺失或额外补充谷氨酸的肝损伤小鼠中，肝脏再生能力增强，即使仅在肝切除前1天给小鼠补充谷氨酸，也可以促进肝脏再生。
谷氨酸促进肝脏再生
实验过程中，Uri1(+/Δ)Hep没有表现出内皮细胞、胆管细胞或肝星状细胞的数量变化，但是巨噬细胞数量与URI1水平呈负相关，在GS缺失或补充谷氨酸的情况下，巨噬细胞数量也会增加，且抑制巨噬细胞活性会阻碍肝脏再生。在肝切除术后30分钟内，URI1水平下降，随后在6小时内谷氨酸水平增加，在24小时内巨噬细胞增多，在48小时出现肝细胞增殖。研究人员推测，谷氨酸介导的肝脏再生在肝损伤发生后迅速启动，并且反应涉及了免疫系统，也就是巨噬细胞。
巨噬细胞分泌WNT3促进肝脏再生
通过对巨噬细胞进行分析，研究人员发现，在肝损伤后，谷氨酸积累，促使骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）迁移至肝脏，并在谷氨酸作用下上调缺氧诱导因子HIF1α。HIF1α通过结合WNT3启动子，促进WNT3表达，激活下游信号通路，使YAP1从细胞质转移至细胞核，启动细胞增殖基因表达，最终加速肝脏再生。缺氧条件下，谷氨酸对HIF1α的影响更为显著。
了解了谷氨酸促进肝脏再生的机制，我们再回到小鼠模型中。1%浓度的谷氨酸处理（相当于人类的约56.9mmol/kg）可以促进小鼠肝脏再生，但是当浓度超过5%（相当于人类的约296 mmol/kg）时，肝脏再生能力会受到明显的剂量依赖性抑制，过高浓度的谷氨酸还可能引起巨噬细胞毒性和细胞死亡，类似于神经元的兴奋毒性。
在安全浓度下，谷氨酸补充剂的促肝脏再生作用十分显著。在慢性肝病（如肝硬化）中，1%谷氨酸补充剂可以增强肝细胞增殖、减少纤维化并降低死亡率；移植Uri1(+/Δ)Hep小鼠的骨髓可以延长肝硬化小鼠寿命；急性肝损伤模型中，Glul(+/Δ)Hep小鼠肝细胞增殖增强；在 90% 肝切除模型中，1% 谷氨酸能显著增强肝细胞增殖并延长小鼠存活时间，但没有办法完全防止术后 60 小时左右小鼠死亡。谷氨酸补充剂促进肝损伤小鼠肝细胞增殖
在人类肝病样本中（肝硬化和肝细胞癌），也发现了URI1和GS表达增加，免疫细胞中WNT3表达降低，提示谷氨酸可能通过调节WNT3调控肝脏修复。
总的来说，研究证明了区域3肝细胞并不是肝再生的干细胞储备，而是通过谷氨酸介导的旁分泌信号调控其他肝细胞区域的再生。这一过程从中央静脉周围开始，通过谷氨酸激活BMDM，促进巨噬细胞分泌WNT3，进而驱动干细胞增殖。
简单来说，通过影响巨噬细胞代谢，谷氨酸迅速触发了肝脏再生通路，“这是关于肝脏如何刺激自身再生的全新、复杂且独创的观点”。
参考文献：
Rigual MDM, Angulo-Aguado M, Zagorac S, et al. Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration. Nature. Published online March 26, 2025. doi:10.1038/s41586-025-08778-6
本文作者丨王雪宁
来源：奇点网