摘要：患者2020年5月下旬劳累后出现眼睑、双下肢浮肿，就诊于当地医院，查血压161/100mmHg，尿蛋白定量1.76g/24h，血白蛋白33.4g/L，血肌酐67.5μmol/L，血常规未见异常，肾活检病理诊断为“血栓性微血管病样病变”，给予缬沙坦氨氯地平片等治

作者：东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 周玉超 许书添 李世军

病史摘要

主诉

患者男性，30岁，因“浮肿、蛋白尿2月余，腹胀、肌酐升高1月余”于2020年8月12日入院。

现病史

患者2020年5月下旬劳累后出现眼睑、双下肢浮肿，就诊于当地医院，查血压161/100mmHg，尿蛋白定量1.76g/24h，血白蛋白33.4g/L，血肌酐67.5μmol/L，血常规未见异常，肾活检病理诊断为“血栓性微血管病样病变”，给予缬沙坦氨氯地平片等治疗。7月初患者出现腹胀，食欲明显下降。7月20日因腹胀加重再次住院，复查尿蛋白定量0.55g/24h，血白蛋白降至24～29g/L，血肌酐升至130μmol/L；胸部CT示“双侧胸腔积液、心包积液、腹腔积液”，超声示“肝脏体积增大，脾脏体积稍增大”。予腹腔穿刺，腹水有核细胞计数265/μl，蛋白总量24.47g/L，腹水抗酸染色、培养、腺苷脱氨酶、结核分枝杆菌DNA等检测均为阴性。8月11日出现左上腹痛，转诊至我院急诊科，体温正常，血肌酐150μmol/L，血钾5.6mmol/L，降钙素原3.97μg/L，C反应蛋白（CRP）6.1mg/L，给予莫西沙星0.4g/d抗感染、止痛、降钾等治疗后收入院。患者精神欠佳，体力、食欲明显下降，体重下降约5kg，大便正常，尿量400~1000ml/d。无发热、皮疹、关节痛、腹泻、呕吐、黄疸等表现。

既往史

无特殊。

个人史

吸烟10余年，10～20支/d，偶尔饮酒，从事木工工作，余无特殊。

婚育史

无特殊。

家族史

无特殊。

体格检查

图1 患者手部皮肤变化

图1A 双手手背肤色偏黑；图1B 手背与手掌肤色差异明显

实验室检查

尿液

尿蛋白定量0.32g/24h，尿红细胞阴性，尿本周蛋白阴性。

血常规

血生化

心肌标志物

脑利钠肽前体45.18pmol/L，心肌酶谱正常。

免疫学检查

抗核抗体（ANA）1∶128阳性，抗双链DNA抗体（A-dsDNA）阴性，补体C3、C4正常；抗磷脂酶A2受体抗体阴性；免疫球蛋白（Ig）G 10.6g/L，IgA 1.91g/L，IgM 0.864g/L，血液单特异性游离轻链κ105mg/L，λ172mg/L，κ/λ0.61，复查：κ165mg/L，λ172mg/L，κ/λ0.96，免疫固定电泳未见异常单克隆免疫球蛋白条带。

内分泌检查

甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸（T3）0.41nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.5pmol/L，促甲状腺激素（TSH）6.16mIU/L；性激素：睾酮1.81nmol/L，脱氢表雄酮1.5μmol/L，催乳素538.4mIU/L。

血清血管内皮生长因子（VEGF）

1115.49pg/ml。

腹腔引流液

淡黄色，微混浊，李凡它实验阳性，白细胞计数120/μl，红细胞计数400/μl，总蛋白25.4g/L，乳酸脱氢酶334U/L，葡萄糖4.5mmol/L，氯114mmol/L；腹水培养：无菌生长。传染病四项均阴性。

辅助检查

胸、腹部CT

两肺散在炎症，双侧胸腔积液，纵隔及双侧腋窝多发略大淋巴结，腹盆腔大量积液引流后改变，腹盆壁软组织水肿。

双肾超声

左肾121mm×57mm×60mm；右肾120mm×50mm×60mm，肾皮质回声增强，结构不清。

心脏超声

中-大量心包积液。

心电图

下腔静脉超声

下腔静脉近心段内径4mm，肝段内径5.2mm，提示下腔静脉内径偏细。

下腔静脉造影

下腔静脉肝段管腔狭窄，管腔内未见充盈缺损，同时可见肝脾肿大、腹膜后多发肿大淋巴结、腹盆腔大量积液、腹盆壁软组织水肿。

浅表超声

双侧颈部可见肿大淋巴结、右侧腹股沟见肿大淋巴结。

正电子发射计算机断层显像（PET-CT）

双侧颈部、左侧锁骨区、双侧腋窝、纵隔、腹膜后多发淋巴结，部分氟脱氧葡萄糖（FDG）代谢轻度增高，左侧髂骨病变，局部FDG代谢增高。

骨髓检查

右侧髂前上棘骨髓细胞学未见异常；左侧髂前上棘骨髓流式细胞学未检出单克隆浆细胞。

眼底检查

未见视乳头水肿。

肌电图

双下肢周围神经性受损。

病理检查

肾脏病理

对外院肾活检病理光镜切片重新阅片：肾小球毛细血管袢开放欠佳，内皮细胞肿胀，节段内皮增生致毛细血管袢腔狭窄、闭锁，袢腔内未见微血栓，系膜区增宽，系膜基质疏松，内皮下间隙增宽，节段双轨形成，间质小动脉及弓状动脉内膜轻度黏液样变性，管壁增厚，管腔狭窄，节段动脉壁可见玻璃样变（光镜图片见图2）；当地医院免疫荧光：IgM（±），余均阴性；电镜示“肾小球毛细血管袢基底膜内皮下间隙明显增宽，其内可见絮状物，偶见系膜基质插入基底膜内皮下，未见确切电子致密物沉积”。

图2 肾脏病理图片（光镜）

图2A （过碘酸六胺银染色，×400）、图2B （过碘酸雪夫染色，×400）肾小球内皮细胞肿胀，节段内皮增生，系膜区增宽，系膜基质疏松；图2C （过碘酸六胺银染色，×600）肾小球内皮下间隙增宽，节段双轨形成；图2D （过碘酸六胺银染色，×400）间质小动脉管壁增厚；图2E （过碘酸六胺银染色，×400）间质小动脉内膜增厚、管壁透明样变性。

淋巴结病理

左颈部淋巴结淋巴组织增生性病变，免疫组化标记：CD20（淋巴滤泡+），Pax-5（淋巴滤泡+），CD3（副皮质区+），CD43（副皮质区+），κ（浆细胞+），λ（浆细胞+），CD21/35（滤泡树突网存在），CD34（血管+），HHV8（-），Ki67（约10%+），结合临床及免疫组化标记结果，考虑系统性Castleman病。

诊断分析

本病例主要特点包括：①肝脾及多发淋巴结肿大；②多浆膜腔积液；③肾小球内皮病变及系膜溶解；④内分泌异常；⑤皮肤改变；⑥血小板和红细胞增多；⑦外周神经受损；⑧淋巴结活检病理诊断为Castleman病，浆细胞型（图3）。以上表现符合POEMS综合征的多条诊断标准（表1），但不满足强制性诊断标准。虽然Castleman病诊断明确，但不能诊断为POEMS综合征。2011年、2019年更新的POEMS综合征诊断、风险分层及治疗相关文献中，定义了一种特殊类型：Castleman病变异型POEMS综合征，其临床表现满足POEMS综合征的若干主要和次要标准，但外周神经损害轻微，且无单克隆性浆细胞增殖证据。本病例的特点与此类特征吻合，故最终确诊为Castleman病变异型POEMS综合征。

图3 淋巴结活检病理图片

图3A （苏木精-伊红染色，×100）：淋巴结内可见“同心圆”样淋巴滤泡；图3B 免疫组化CD20染色阳性细胞（×100）。

表1 POEMS综合征诊断标准

说明：①符合两条强制性诊断标准，至少1条主要诊断标准，至少1条次要诊断标准，可诊断POEMS综合征；②Castleman病变异型POEMS综合征可无单克隆浆细胞增殖的相关证据。

治疗

患者入院当天出现腹痛，降钙素原升高，结合腹腔积液性质考虑腹腔感染。加送腹水病原学宏基因组测序（mNGS）检出铜绿假单胞菌序列，给予抗感染治疗后体温正常，腹痛缓解，重复两次培养无菌生长，期间监测CRP降至正常范围，但降钙素原水平持续高于正常（2.37~4.35μg/L）。

患者病初血肌酐正常，随着腹胀加重，血肌酐进行性升高，B超示双肾体积略偏大，符合急性肾损伤（AKI）表现。入院后给予呋塞米利尿、适度引流腹腔积液、补充白蛋白等治疗。患者腹胀有所改善，但腹腔积液引流不尽。血肌酐稳定在1.68~1.85mg/dl，但尿素氮逐渐升高至80.7mg/dl，降钾治疗下血钾仍持续偏高（5~6mmol/L）。诊断明确为Castleman病后，于8月25日加用甲泼尼龙40mg/d，监测血肌酐稳定，尿素氮进一步升高至108.9mg/dl，伴高钾血症5.99mmol/L，于8月27日开始连续性肾脏替代治疗（CRRT）。9月2日起患者出现间断低热，复查胸部CT提示两肺炎症、胸腔积液较前增多，外周血mNGS检出嗜麦芽窄食单胞菌序列，将激素逐渐撤减至甲泼尼龙片8mg/d，并予以莫西沙星注射剂、复方磺胺甲噁唑片抗感染，胸腔穿刺引流积液等治疗。患者体温恢复正常，血培养、胸腔积液培养均无菌生长，遂于9月15日加用沙利度胺片50mg/晚。后患者因经济原因要求自动出院，出院时生命体征平稳，尿量300ml/d，未摆脱透析。

患者最终诊断为：①Castleman病变异型POEMS综合征；②急性肾损伤3期；③营养不良（中度）；④腹腔感染（铜绿假单胞菌）；⑤肺部感染（嗜麦芽窄食单胞菌）。

讨论

Castleman病是一组异质性反应性淋巴组织增生性疾病的总称。该组疾病具有共同的淋巴组织病理特征，但病因及临床表现多样——可表现为无症状单发淋巴结肿大，亦可表现为多系统损害（自身免疫性疾病、POEMS综合征）。根据Castleman病协作组织（CDCN）提出的最新标准，Castleman病根据病变淋巴结的分布区域可分为单中心型（UCD）和多中心型（MCD），MCD又可根据病因学分为HHV8相关性MCD（HHV8-MCD）、POEMS相关性MCD（POEMS-MCD）及特发性MCD（iMCD），iMCD根据临床表现进一步分为iMCD-TAFRO及iMCD-NOS。其中POEMS-MCD是指确诊MCD的同时还满足POEMS综合征的诊断标准。

POEMS综合征为一组伴随浆细胞肿瘤的临床综合征，其临床表现常包括：多发性周围神经病变（Polyneuropathy）,脏器肿大（Organomegaly）,内分泌疾病（Endocrinopathy）,单克隆免疫球蛋白（M-protein）,皮肤改变（Skinchanges）。但POEMS综合征的临床表现往往不限于上述5条，且这些临床表现并不一定同时存在。根据2019年关于POEMS综合征的最新文献，其诊断标准见表1。

从分子标志物水平来看，VEGF被认为是与POEMS综合征发病机制和疾病活动联系最为紧密的细胞因子。1996年，研究人员发现POEMS综合征患者血清VEGF水平明显升高，后续研究认为VEGF水平升高可作为诊断POEMS综合征的生物标志物，VEGF水平会随着病情的缓解而降低，可以用于评估疗效。VEGF通过作用于血管内皮细胞上的VEGF受体，导致内皮通透性增加，微血管渗漏，多浆膜腔积液，颅内血管通透性增加可导致神经病变，肾小球内皮细胞病变可形成血栓性微血管病样改变；VEGF促进血管生成，可导致皮肤血管瘤形成、肝脾肿大。Castleman病中高表达的细胞因子主要是IL-6，动物模型中过表达IL-6可诱发类似iMCD的临床表现，拮抗IL-6或其受体可改善部分iMCD的症状。本例患者血清VEGF水平明显升高，多种临床表现均与VEGF生物效应吻合，而IL-6水平仅轻微升高，VEGF与本病例的发病机制联系可能更为密切。

M蛋白或单克隆浆细胞为POEMS综合征强制性诊断标准之一。类似本病例中未检出M蛋白和单克隆浆细胞的情况在其他文献中亦有报道。有研究认为免疫固定电泳检测M蛋白的敏感性不足可能是未能检出M蛋白的原因；有研究认为多克隆免疫球蛋白增多可导致两种游离轻链间的差异被掩盖，游离轻链比例表现为正常；还有病例报道M蛋白阴性，但骨髓活检发现限制性表达λ轻链的浆细胞，诊断为“非分泌性”POEMS综合征；也有M蛋白阴性的不典型POEMS综合征病例在随访中出现M蛋白。本病例单特异性游离轻链比例、免疫固定电泳均未能发现M蛋白，骨髓涂片以及骨髓流式细胞学检测亦未发现异常浆细胞，但VEGF已明显升高，有可能处于POEMS综合征的前驱阶段。

POEMS综合征累及多个系统，症状出现顺序不一，首诊科室也不同。其发病率低，临床表现缺乏特异性，因此极易误诊漏诊。

2020年3月，北京协和医院报道一例Castleman病变异型POEMS综合征，患者以发热、胸腹腔积液、脾大为首发表现，最初考虑结核感染，抗结核治疗无效，3个月后通过淋巴结活检确诊为Castleman病。该患者具有POEMS综合征的多种表现，但未检出M蛋白，不符合POEMS诊断标准，最终诊断为Castleman病变异型POEMS综合征。

2012年，本中心曾对一组12例POEMS综合征病例进行总结分析，结果发现POEMS综合征相关肾损害的主要临床表现为水肿、少量蛋白尿、血肌酐升高、血尿酸升高，主要病理表现为系膜溶解和内皮细胞病变，少见免疫复合物沉积，内皮损伤是导致系膜溶解的主要原因。内皮病变和系膜溶解等肾脏病理表现是诊断POEMS综合征的重要线索。

本病例以肾脏损害为首发表现，临床及病理特点均符合POEMS综合征相关肾损害，但进一步检查发现不符合POEMS综合征，而淋巴结活检确诊Castleman病，最终诊断为Castleman病变异型POEMS综合征。

POEMS综合征预后不佳，文献报道从起病至确诊平均需18个月，中位生存期仅5～7年，而Castleman病伴随的POEMS综合征预后更差。上文中协和医院所报道的病例，起病至确诊历时3个月，确诊后给予来那度胺联合地塞米松方案治疗，但病情进展迅猛，最终预后不佳。本例亦历时3月方得确诊，在确诊时已出现多浆膜腔积液、急性肾损伤、感染等并发症，均提示患者预后不佳。

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来源：壹生