摘要：马萨诸塞大学研究团队通过对从婴儿到104岁老人的大脑组织进行前所未有的单细胞分析，发现了一个令人震惊的现象：在大脑衰老过程中，维持细胞基本生存功能的持家基因表达显著下降，而负责神经元特异性功能的基因表达却保持相对稳定。这项发表在《自然》杂志上的突破性研究，首次

马萨诸塞大学研究团队通过对从婴儿到104岁老人的大脑组织进行前所未有的单细胞分析，发现了一个令人震惊的现象：在大脑衰老过程中，维持细胞基本生存功能的持家基因表达显著下降，而负责神经元特异性功能的基因表达却保持相对稳定。这项发表在《自然》杂志上的突破性研究，首次在分子水平上精确描绘了人类大脑从出生到死亡的完整基因表达变化图谱，为理解认知衰退和神经退行性疾病提供了全新视角。

研究团队分析了来自19名供体的前额叶皮层组织样本，年龄跨度从不足1岁到104岁，构建了包含36.7万个细胞的史上最全面的人脑衰老单细胞图谱。通过整合单细胞核RNA测序、全基因组测序和空间转录组学等尖端技术，科学家们得以在前所未有的精度下观察大脑衰老的分子机制。这一发现不仅颠覆了人们对大脑衰老的传统认知，更为延缓认知衰退和治疗神经退行性疾病开辟了新的研究方向。

持家基因衰退的意外发现

传统观点认为，大脑衰老主要影响与记忆、学习等高级认知功能相关的神经元特异性基因。然而，这项研究却揭示了一个出人意料的现象：随着年龄增长，真正受到严重影响的是那些看似不起眼的持家基因。

持家基因负责维持细胞的基本生存功能，包括蛋白质合成、能量代谢、物质运输和细胞稳态调节等。这些基因在所有细胞类型中都持续表达，被认为是细胞生存的基石。研究发现，在老年人的大脑中，这些基因的表达水平显著下降，而这种下降与细胞功能的整体衰退密切相关。

马萨诸塞大学陈医学院的共同通讯作者Michael Lodato教授表示："我们发现，在衰老过程中，广泛表达的持家基因与神经元特异性基因之间存在显著差异。这种差异模式完全出乎我们的预料。"

更加令人惊讶的是，研究团队发现基因的长度和表达水平都是预测其在衰老过程中是否会受到影响的重要因子。那些长度较短且表达水平较高的持家基因最容易在老年大脑中出现表达缺失。这一发现提示，基因的物理特征可能决定了它们在衰老过程中的脆弱性。

体细胞突变与基因表达的关联

研究的另一个重要发现是体细胞突变与基因表达变化之间存在明确的关联。体细胞突变是指在个体生命过程中积累的DNA序列变化，这些变化不会遗传给后代，但会影响细胞功能。

通过详细的突变特征分析，研究人员发现那些表达水平下降最明显的短持家基因同时也承载着最高的体细胞突变负荷。这表明，随着时间推移，这些关键基因在DNA损伤的累积作用下逐渐失去正常功能，导致细胞维持基本生命活动的能力下降。

Lodato教授指出："令人惊讶的是，这些较短的持家基因同时呈现最高的体细胞突变负荷，表明体细胞突变与年龄相关的表达变化存在直接关联。"这一发现为理解衰老的分子机制提供了重要线索，暗示DNA损伤的累积可能是驱动大脑衰老的根本原因之一。

研究团队通过分析突变特征，识别出与基因长度、基因表达和年龄相关的两个关键特征模式。这些特征不仅帮助科学家理解突变如何在特定基因中积累，还为预测哪些基因在衰老过程中更容易受到影响提供了工具。

发育阶段的独特表达模式

除了衰老研究，这项工作还深入分析了大脑发育早期的基因表达模式。在婴儿期样本中，研究人员观察到神经发育相关基因的高水平表达，并识别出多种与持续发育相关的细胞类型，包括未成熟的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞。

特别有趣的是，在15至57岁的个体中，研究人员发现持家基因表达出现短暂的增强期，同时神经元特异性基因表达轻微下降。这种模式在两名婴儿的脑组织中表现得尤为明显，提示大脑在发育完成后可能经历一个代谢重新平衡的过程。

这一发现表明，大脑的基因表达并非简单的线性变化，而是经历了复杂的动态调节过程。从婴儿期的快速发育，到成年期的相对稳定，再到老年期的功能衰退，每个阶段都有其独特的分子特征。

技术突破与方法创新

这项研究的成功很大程度上归功于多种尖端技术的整合应用。研究团队采用了基于10x Genomics平台的单细胞核RNA测序技术，能够在单细胞水平精确测量基因表达；单细胞全基因组测序技术则用于检测体细胞突变；而基于MERFISH的空间转录组学技术则提供了基因表达的空间分布信息。

这种多技术整合的研究策略不仅提高了数据的可靠性，还使研究人员能够从多个维度理解大脑衰老的复杂过程。36.7万个细胞的分析规模在当前的人脑研究中也是前所未有的，为获得统计学上可靠的结论提供了充分保障。

研究团队成功标记出前额叶皮层中的多个细胞群，包括兴奋性和抑制性神经元、内皮细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞及其前体细胞。这种细胞类型的全面覆盖使研究人员能够分析不同细胞类型在衰老过程中的独特反应模式。

未来研究方向与临床意义

这项研究为未来的大脑衰老研究奠定了重要基础。Lodato教授表示，团队计划将类似的单细胞基因组学方法应用于人类大脑的其他区域，以继续解析基因表达、体细胞突变与年龄之间的复杂关系。

在临床应用方面，这些发现可能为开发延缓认知衰退的干预措施提供新思路。如果能够找到保护持家基因表达或减少体细胞突变积累的方法，就有可能延缓大脑衰老过程。

此外，这项研究还为理解阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病提供了新视角。这些疾病可能不仅涉及特定神经元群体的损伤，还可能与整体细胞维持功能的衰退有关。

Lodato教授强调："在未来的研究中，我们将重点探讨突变如何导致基因表达下调。"这一研究方向有望揭示衰老过程中分子损伤与功能衰退之间的因果关系，为开发针对性的治疗策略提供科学依据。

这项研究标志着大脑衰老研究进入了一个新时代，从宏观的行为观察深入到分子水平的精确分析。随着技术的不断进步和研究的深入，人类有望最终破解大脑衰老的奥秘，为实现健康老龄化提供科学支撑。

来源：人工智能学家