摘要：共培养物由形成神经纤维的神经元（粉色）和用髓鞘包裹这些神经纤维的少突胶质细胞（白色）组成。细胞核染成蓝色。图片来源：柏林夏里特医学院 Heppner 实验室

共培养物由形成神经纤维的神经元（粉色）和用髓鞘包裹这些神经纤维的少突胶质细胞（白色）组成。细胞核染成蓝色。图片来源：柏林夏里特医学院 Heppner 实验室

柏林夏里特医学院和马克斯·德尔布吕克中心的研究人员已经确定了炎症信号分子 IL-12 导致阿尔茨海默病发展的确切机制。

小胶质细胞是大脑的免疫细胞，通常充当警惕的保护者。它们清除微生物等有害入侵者，清除细胞碎片，包括阿尔茨海默病中常见的斑块。然而，随着大脑老化，小胶质细胞开始发生变化。虽然有些小胶质细胞保持着保护功能，但另一些小胶质细胞则失去了这种能力，开始释放少量炎症分子。

这些分子之一就是白细胞介素-12 (IL-12)。通过详细分析，柏林夏里特医学院神经病理学系主任 Frank Heppner 教授和马克斯·德尔布吕克中心柏林医学系统生物学研究所所长 Nikolaus Rajewsky 教授领导的研究团队发现了 IL-12 如何引发和加速阿尔茨海默氏症痴呆症的发展。他们的研究结果发表在《自然衰老》杂志上，为联合治疗提供了新的可能性。

“几十年来，阿尔茨海默病研究几乎完全集中在淀粉样β蛋白和tau蛋白沉积物上，而炎症被视为次要影响，”Heppner 说：“直到最近我们才开始明白炎症可能是导致这种疾病的一个关键因素。”

2012 年，Heppner 实验室在《自然医学》杂志上报告称，阻断 IL-12 和 IL-23 可显著减少小鼠阿尔茨海默病相关的大脑变化。“但我们无法使用标准方法确定确切机制，”他解释道。他怀疑单细胞分析可以提供答案，因此他邀请 Rajewsky 加入这项工作。

在整个生命过程中，细胞都会参考其遗传指令来响应外部刺激。研究人员使用单细胞分析来观察这一过程，重建数千个单个细胞中哪些基因被同时读取并翻译成蛋白质。

这些分析产生了大量的数据集，现在可以借助人工智能和机器学习进行分析。然而，使用单细胞测序技术的一个主要挑战是从组织样本中分离出单个细胞而不损坏它们或引起意外的变化。

Rajewsky 解释道：“在衰老小鼠的大脑中 - 特别是那些有阿尔茨海默氏症斑块的小鼠的大脑中 - 细胞粘在一起且缠结在一起，以至于将它们干净地分开几乎是不可能的。”

当将白细胞介素 12 添加到细胞培养物中时，会导致神经纤维（粉红色）和少突胶质细胞显著减少，从而导致髓鞘（白色）减少。图片来源：柏林夏里特医学院 Heppner 实验室

他的团队花了数年时间完善了一种解决方法。他们没有分离整个细胞，而是从脑组织中提取细胞核并分析每个细胞中存在的RNA。通过与艾伦脑图谱等公开数据进行交叉引用，他们可以确保他们的方法提供所有细胞群体的代表性快照。在目前的研究中，他们对来自 80,000 多个细胞核的 RNA 进行了测序，并开发了专门的工作流程来处理数据。他们还重建了细胞之间的通信。

Rajewsky 表示：“我们的团队多次坐在一起，试图解释这些高度复杂的数据。这种艰苦的早期优化至关重要——没有它，我们就无法检测到这些联系。”

IL-12 以前主要因其在克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中的作用而闻名，现在似乎在阿尔茨海默病的进展中起着关键作用。它会损害两种关键的脑细胞类型：成熟的少突胶质细胞，它们通常会产生髓鞘——神经纤维周围的脂肪绝缘层，对快速信号传输至关重要；以及中间神经元，它们对认知和记忆尤为重要。

IL-12 与中间神经元结合会导致它们死亡。恶性循环由此开始：随着越来越多的小胶质细胞产生 IL-12，越来越多的脑细胞受到损伤。与此同时，剩余的功能性小胶质细胞因清除额外细胞碎片的任务而负担过重，因此无法清除阿尔茨海默氏症斑块。

为了验证这一机制，研究人员在小鼠和人体组织中进行了测试。当 Heppner 的团队在细胞培养物和小鼠模型中阻断 IL-12 时，他们可以阻止与疾病相关的变化。在哥廷根马克斯普朗克多学科科学研究所拍摄的小鼠脑组织电子显微照片还显示了髓鞘结构和神经纤维密度如何根据 IL-12 信号通路的存在与否而发生变化。

苏黎世大学的质谱分析（脂质组学）证实了富含脂肪的绝缘层的成分发生了改变。对阿尔茨海默病患者尸检组织的研究进一步证实了这一结果——病情越严重，组织中存在的 IL-12 就越多。人类少突胶质细胞的细胞培养物也对 IL-12 极为敏感。

“现在我们对这种机制有了非常详细的了解，单细胞技术是关键的催化剂。唯一剩下的问题是 IL-12 首先影响哪种细胞类型——少突胶质细胞、中间神经元，还是两者同时影响，”Heppner 说道，他也是德国神经退行性认知研究中心 (DZNE) 的神经免疫学组组长。

这项研究具有直接意义，因为市场上已经有阻断 IL-12 的药物。研究人员希望临床医生能够以他们的研究成果为基础，开展临床试验。“如果这些药物被证明有效，它们将成为新的治疗手段。阿尔茨海默病的病因不止一种。至少对某些患者而言，该疾病的一个方面也受免疫系统控制。减缓神经退化需要联合治疗，”Heppner 强调道。他补充说，这种方法可以在疾病早期开始，因为 IL-12 可以在血液或脑脊液中测量。

与此同时，夏里特医学院和马克斯·德尔布吕克中心的团队正在探索一种新的假设：大脑中的微塑料会促使小胶质细胞产生 IL-12 吗？“小胶质细胞可能难以处理微塑料，从而引发炎症反应，”Rajewsky 指出：“这可能揭示环境因素与广泛疾病之间的联系。”

虽然尚未得到证实，但两个团队都认为这是一个引人注目且重要的研究方向。

参考文献：“Interleukin-12 信号传导通过破坏神经元和少突胶质细胞稳态来驱动阿尔茨海默病病理”作者：Shirin Schneeberger、Seung Joon Kim、Maria N. Geesdorf、Ekaterina Friebel、Pascale Eede、Marina Jendrach、Anastasiya Boltengagen、Caroline Braeuning、Torben Ruhwedel、Andreas J. Hülsmeier、Niclas Gimber、Marlene Foerster、Juliane Obst、Myrto Andreadou、Sarah Mundt、Jan Schmoranzer、Stefan Prokop、Wiebke Kessler、Tanja Kuhlmann、Wiebke Möbius、Klaus-Armin Nave、Thorsten Hornemann、Burkhard Becher、Julia M. Edgar、Nikos Karaiskos、Christine Kocks、Nikolaus Rajewsky 和 Frank L. Heppner，3 月 13 日2025年，自然衰老。DOI：10.1038/s43587-025-00816-2

来源：康嘉年華一点号