董广彬教授团队Nat. Catal.：Ru催化未活化芳烃的位点选择性氢化

摘要：位点选择性控制是现代有机合成的重要目标，其中导向效应（主要由底物取代基和试剂或催化剂之间的非键合相互作用实现）是实现邻近位点选择性转化的常用策略，目前已在2π体系和惰性σ键的活化或衍生化中得到广泛应用（图1a）。然而，该策略尚未用于6π体系来实现未活化芳烃的定

位点选择性控制是现代有机合成的重要目标，其中导向效应（主要由底物取代基和试剂或催化剂之间的非键合相互作用实现）是实现邻近位点选择性转化的常用策略，目前已在2π体系和惰性σ键的活化或衍生化中得到广泛应用（图1a）。然而，该策略尚未用于6π体系来实现未活化芳烃的定向去芳构化。此外，科学家研究发现饱和度更高的分子可探索更大的化学空间，有助于发现更契合目标蛋白结构的化合物。迄今为止，芳烃的直接氢化是引入饱和结构最直接的途径，进而来提升类似物的生物活性、代谢稳定性和溶解性（图1b）。尽管科学家已经开发了多种方法来实现芳烃的高效氢化，但要想实现位点选择性氢化仍颇具挑战，特别是在多个芳烃中选择性饱和某一特定芳环。目前，现有策略主要依赖芳香性较弱的结构，例如：杂芳烃、多环芳烃，或具有显著非芳香共振结构（如：酚类）以及位阻较小的取代基；而对于空间和电性对称的芳烃衍生物却难以实现有效区分。

近日，美国芝加哥大学的董广彬教授（点击查看介绍）课题组利用导向基团策略，成功地实现了钌催化未活化芳烃的位点选择性氢化（图1c），甚至还能实现复杂生物活性化合物的后期修饰。值得一提的是，该方法不仅条件温和，还可以兼容多种易还原的官能团。此外，机理研究表明该反应是均相催化过程，并可能涉及η6-芳烃-钌中间体。相关工作发表于Nature Catalysis 上。

图1. 背景介绍及本文工作。图片来源：Nat. Catal.

前期研究发现二叔丁基亚膦酸酯可作为有效的导向基团（DG）来促进芳烃的位点选择性还原，为此作者选择亚膦酸酯b1（由多芳基取代苯酚a1的膦酰化制备而成）为模型底物对反应条件进行优化（图2），结果显示在[Ru(p-cymene)Cl2]2为催化剂、甲苯/乙腈为混合溶剂、50 psi H2气氛下于130 °C反应16 h，在用HCl处理后可以94%的分离产率获得亚膦酸酯邻位苯环被选择性氢化的产物c1，同时未检测到其它芳环氢化的产物。此外，作者还进行了一系列对照实验，结果表明：1）其它过渡金属（如：Rh或Pd）代替Ru时无法获得目标产物；2）甲苯溶剂非必需，但无乙腈时会显著降低产率；3）将氢气压力降低至20 psi或降低反应温度也会使产率下降；4）亚膦酸酯DG上的叔丁基至关重要，若替换成较小的取代基（如：异丙基）则无法实现这一转化；5）减少催化剂负载量会降低转化率，但在150 psi H2 下使用2.5 mol%催化剂时产率仍能达到80%。

图2. 条件优化。图片来源： Nat. Catal.

在最优条件下，作者对底物范围进行了探索（图3），结果显示苯环对位、邻位和间位带有不同取代基（如：甲基（c2-c4、c6）、异丙基（c5）、三氟甲基（c7）、硅基（c8）、酮羰基（c9）、酯基（c10）、苯基（c11、c12）、呋喃基（c13）、烯基（c14））的底物均能以优异的收率选择性地进行氢化并获得相应的cis-异构体（c2-c14），而且仅有与DG相邻的芳烃被氢化。此外，带有反应性更强的烯基（c14 和 c15）以及还原性官能团（如：苄基醚（c16）、苯并咪唑（c17）、氰基（c18）、喹啉（c19）、萘（c20）、芳基溴（c27））的底物也能顺利实现芳烃氢化，并以较好的产率获得相应产物。其次，作者对苯酚骨架的兼容性进行了研究，当苯酚C6-甲基被较小的氟原子取代时，仍能以较高产率获得目标产物（c21、c22）；同时C6-乙基、C5,C6-双取代（c23-c25）、C4-H（c26）、C5-苯基（c28）、C5-甲基（c29）、C2-呋喃（c33）取代的苯酚以及α-和β-萘酚衍生的底物（c31和c32）均可兼容该反应，特别是2,6-二苯基取代的底物（c30）可实现双还原。

图3. 底物拓展之一。图片来源： Nat. Catal.

进一步研究发现，导向效率具有距离依赖性（图4a）。具体而言：当向目标芳基与苯酚核之间引入一个亚甲基时，仍能以71%的产率获得所需产物（c34），但进一步延长连接基时则无法实现转化（c35）。此外，亚膦酸酯DG也可由酮类底物生成（图4b）。尽管α-芳基取代的四氢萘酮底物存在竞争性脱氧副反应，但是加入Lewis酸添加剂后仍能以中等产率得到目标产物（c36和c37）。值得一提的是，二叔丁基烷基膦（c38）也能在标准条件下实现这一转化，进而说明氧官能团对导向效应并非关键（图4c）。

图4. 底物拓展之二。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）汞中毒实验表明汞金属（通过会抑制纳米粒子催化的反应）的加入对反应没有影响（图5a）；2）热过滤实验表明滤液可继续反应直至反应结束（图5b），并且获得了与均相催化反应一致的高产率；3）小角X-射线散射在反应初期、8 h以及反应结束时的混合物中均未检测到纳米颗粒；4）当使用Ru/C代替[Ru(p-cymene)Cl2]2作为催化剂时，无论亚膦酸酯还是游离苯酚作为底物均未发生芳烃加氢反应。基于此，作者认为该反应是均相催化过程。为了进一步了解导向效应，作者将 (CH3CN)4RuCl2与亚膦酸酯底物b26混合后生成了18 电子的 η6配位的二氯化钌配合物（b26-RuCl2），并通过X-射线晶体学进行表征（图5c）。特别的是，(CH3CN)4RuCl2和b26-RuCl2对导向芳烃氢化均具有催化活性，并且[Ru(p-cymene)Cl2]2上的p-cymene配体可能不参与催化过程，这些结果表明亚膦基配体在取代钌催化剂上的p-cymene配体起着关键作用，从而有助于形成夹心配合物，并促进后续的去芳构化氢化过程。

图5. 机理研究。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者进行了合成应用，具体而言：1）从市售原料出发，一步法获得化合物d，后者经导向芳烃氢化、氧化等三步转化便可获得cis-阿托伐醌（图6a），而先前的方法则需要多步合成且总产率低；2）利用普通 Parr 反应器，作者以良好的产率实现了底物a1、a32和d的克级规模放大反应（图6b），进一步展现出该方法的实用性；3）定向芳烃还原可实现生物活性分子甲状腺激素受体抑制剂（g1）和白三烯 B4 受体 1 拮抗剂/磷脂酶 A2 抑制剂（g2）的后期修饰（图6c），进而获得富含sp3的类似物。