Cell Metab | RBM43调控PGC1α翻译和PGC1α-STING信号转导轴

摘要：根据预测，到2030年，全球超过10亿的成年人将会有肥胖问题，其中许多人将同时患有2型糖尿病和心血管疾病等。肥胖与脂肪组织功能失调有关，因为脂肪在化学能的转化和储存中起着核心作用。研究发现，人类和小鼠的肥胖都伴随着脂肪细胞的线粒体含量和氧化代谢的减少。这就提示

撰文 | 章台柳

根据预测，到2030年，全球超过10亿的成年人将会有肥胖问题，其中许多人将同时患有2型糖尿病和心血管疾病等。肥胖与脂肪组织功能失调有关，因为脂肪在化学能的转化和储存中起着核心作用。研究发现，人类和小鼠的肥胖都伴随着脂肪细胞的线粒体含量和氧化代谢的减少。这就提示线粒体对脂肪功能具有重要作用，包括在脂质代谢、胰岛素信号传导和能量消耗。其中线粒体在脂肪能量消耗中的作用可通过产热脂肪来体现。与储存化学能的白色脂肪细胞相比，产热脂肪细胞包含许多线粒体，这些线粒体通过氧化燃料，以驱动化学循环，将化学能作为热量来消耗。产热脂肪包括棕色和米色脂肪细胞，米色脂肪细胞是一种独特的细胞类型，在受到刺激时出现在白色脂肪中。它们的活性对哺乳动物的体温防御至关重要，同时也具有代谢益处，包括增加能量消耗、改善葡萄糖和脂质稳态以及改善胰岛素敏感性。人体内也发现了产热脂肪，其存在与良好的心脏代谢参数相关，但尚不确定其含量是否足以作为调节氧化代谢来进行治疗的细胞基础。

调节氧化代谢来进行治疗的一个挑战是肥胖引起的全身炎症。这种炎症的特征是脂肪组织免疫细胞的增加，特别是促炎巨噬细胞和T细胞，它们可以通过细胞因子释放改变脂肪细胞线粒体功能。例如，TNF-α、IL-1β和干扰素（IFN）都可抑制线粒体功能和热生成。脂肪细胞中的先天免疫传感器，包括TLR4、cGAS-STING都有助于抑制肥胖患者的热量产生。

转录共激活因子PGC1α因为其具有调节棕色脂肪中产热基因表达的能力而被发现的，被确定为大多数组织中线粒体生物合成和氧化代谢的主要调节因子。PGC1α协调线粒体的生物合成和调控产热相关的基因表达。因此，PGC1α是脂肪氧化代谢的核心，其遗传敲除会减少产热并导致胰岛素抵抗，探究PGC1α的表达调控有助于调节氧化代谢疗法的开发。PGC1α受到b-肾上腺素能信号传导介导的转录调控，但最近的研究显示Ppargc1a mRNA本身可作为一个调节的重要节点，比如存在一个上游开放阅读框（uORF）控制Ppargc1a翻译，在多种组织中调控氧化代谢【1】。因此，PGC1α的转录后表达调控需要进一步的研究。

近日，美国Dana-Farber癌症研究所的Bruce M. Spiegelman团队在Cell Metabolism杂志上发表文章RBM43 controls PGC1α translation and a PGC1α-STING signaling axis，发现PGC1α在翻译水平上受到RNA结合蛋白RBM43的负调控。RBM43由炎性细胞因子诱导，以PGC1α依赖的方式抑制线粒体生物合成。在小鼠脂肪细胞中特异性敲除Rbm43可提高PGC1α的翻译以及氧化代谢。肥胖模型中，Rbm43的敲除可改善糖耐量，减少脂肪炎症，并抑制脂肪细胞中cGAS-STING的激活。机制上，PGC1α抑制线粒体DNA在细胞质中积累。RBM43的作用定义了一个翻译调节轴，炎症信号通过该轴决定细胞能量代谢，从而参与代谢性疾病的发病机制。

为了鉴定氧化代谢的转录后调控因子，研究人员利用公开的数据库分析表达与脂肪产热过程相关联的RNA结合蛋白，同时进行siRNA筛选，发现基因Rbm43是选择性在白色脂肪细胞中表达，同时冷暴露刺激减少表达。Rbm43是编码一个39 kDa的蛋白质，具有一个N端RNA识别基序，它与肝细胞癌进展中涉及的mRNA转录后抑制有关【2】。进一步实验显示，降低Rbm43会增加PGC1α的翻译。缺失Rbm43导致脂肪细胞中参与脂肪酸氧化、生热和线粒体功能的基因的表达增加。耗氧量显示，这些变化与线粒体总呼吸和非耦合呼吸的增加有关。即表明RBM43是Ppargc1a和脂肪细胞氧化代谢的负转录后调节因子。

对RBM43的表达调控进行探究，发现Rbm43在所有的检测组织中都能检测到，在白色脂肪组织中表达水平最高，在棕色脂肪组织中表达水平最低。4℃暴露会诱导小鼠的脂肪生热，白色脂肪组织以及脂肪细胞中Rbm43表达降低。另外，肾上腺素能激动剂负调控Rbm43的表达，而炎性细胞因子（IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IL-1β）、先天免疫传感器的激活（TLR4、TLR3和cGAS-STING）能增加Rbm43的mRNA水平。脂肪细胞中敲除Rbm43导致693个基因表达上调，富集在氧化磷酸化、脂肪生成和脂肪酸代谢，进一步敲除Ppargc1a可逆转大多数基因的表达，其中492个基因恢复到基线值。脂肪细胞中敲除Rbm43导致253个基因下调，富集在上皮间质转化（EMT）、未折叠蛋白反应和炎症反应，敲除Ppargc1a仅逆转一小部分（26%）基因的表达。即RBM43控制基因表达程序具有两个分支：一方面，RBM43主要通过抑制PGC1α来抑制与氧化代谢相关的基因；另一方面，RBM43激活与细胞命运、压力和炎症相关的基因，其中一部分作用同样依赖于PGC1α。

随后，研究人员构建了脂肪细胞特异性敲除Rbm43的小鼠。Rbm43的特异性敲除增加脂肪细胞中PGC1α的翻译、线粒体生成和氧化代谢。在高脂饮食诱导的肥胖模型中，Rbm43的特异性敲除并不影响小鼠的重量和身体成分，而葡萄糖稳态明显改善。检测小鼠的脂肪炎症状态，发现白色脂肪组织中的巨噬细胞聚集显著降低，同时氧化磷酸化相关基因的表达上调（这与PGC1α的翻译增加有关），而NF-κB、IFN刺激炎症信号传导以及EMT相关基因的表达下调。这些结果表明，RBM43的缺失广泛地阻止了促炎和细胞外基质重塑程序的激活，脂肪细胞通过这些程序改变肥胖患者的脂肪功能。机制上，RBM43在肥胖过程中促进脂肪细胞中mtDNA在细胞质的积累和STING的激活，而PGC1α则抑制mtDNA在细胞质的积累和cGAS-STING的激活。

总的来说，这项研究鉴定出RNA结合蛋白RBM43是PGC1α翻译的负调控因子，在白色脂肪细胞中下调PGC1α的蛋白水平以及氧化代谢，介导肥胖诱导的葡萄糖不耐受，并通过PGC1α调控脂肪细胞的STING信号激活。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00013-0

制版人：十一

参考文献

1. Dumesic, P.A., Egan, D.F., Gut, P., Tran, M.T., Parisi, A., Chatterjee, N., Jedrychowski, M., Paschini, M., Kazak, L., Wilensky, S.E., et al. (2019). An evolutionarily conserved uORF regulates PGC1a and oxidative meta- bolism in mice, flies, and bluefin tuna.Cell Metab.30, 190–200.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.04.013.

2. Feng, H., Liu, J., Qiu, Y., Liu, Y., Saiyin, H., Liang, X., Zheng, F., Wang, Y., Jiang, D., Wang, Y., et al. (2020). RNA-binding motif protein 43 (RBM43) suppresses hepatocellular carcinoma progression through modulation of cyclin B1 expression.Oncogene39, 5495–5506. https://doi.org/10. 1038/s41388-020-1380-7.

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