摘要：假体周围感染（periprosthetic joint infection，PJI）是人工关节置换术后一种严重并发症，其主要是多种病原菌（以细菌为主，少数可见真菌感染）与人工关节假体和/或假体周围骨组织、软组织发生相互作用的结果。PJI最常见的症状是关节疼痛，

作者：张克石，吴婕，徐超，韩亚军，王莲朋，裴征，关振鹏

假体周围感染（periprosthetic joint infection，PJI）是人工关节置换术后一种严重并发症，其主要是多种病原菌（以细菌为主，少数可见真菌感染）与人工关节假体和/或假体周围骨组织、软组织发生相互作用的结果。PJI最常见的症状是关节疼痛，同时可能伴有受累关节局部感染症状（如皮肤发红、关节肿胀、皮温升高等），但不一定伴随发热。作为人工关节置换术后最严重的并发症之一，PJI不但会导致人工关节置换术失败，还与患者的死亡风险显著提高密切相关。然而，PJI的诊断较为复杂，因其临床表现缺乏特异性且病原菌检测难度较大，没有一种单独的检测方法能够完全准确地诊断PJI。近年来，国内外学术界在PJI的诊断标准、实验室检查、病原菌检测与鉴定等方面均提出了诸多新观点，基于此，本文将结合国内外文献对近年来PJI诊断技术的研究进展进行综述。

学术界对PJI诊断的认识不断深化与进步。2011年美国肌肉骨骼感染学会（Musculoskeletal Infection Society，MSIS）开始制定PJI诊断标准，此后，国际共识会议（International Consensus Meeting，ICM）、欧洲骨与关节感染协会（European Bone and Joint Infection Society，EBJIS）等诸多学术组织也先后制定了PJI的诊断标准，并持续对其进行补充和修订。

2011年，在人工关节感染学术界具有重要影响力的Javad Parvizi教授主持MSIS并开创性地制定了首个明确的PJI定义，为后续诸多相关指南性或共识性文件奠定了基础，例如将各项指标划分主要与次要标准，明确窦道与2次培养出同一病原菌在PJI诊断中的决定性判断等。然而，受当时技术条件所限，该定义中的次要标准仅包括红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、关节液白细胞计数、关节液多形核白细胞百分比（percentages of polymorphonuclear leukocytes，PMN%）、受累关节脓液、单次病原菌培养阳性与组织切片中性粒细胞计数等常规检查项目。虽然这一定义对PJI诊断的规范化起到至关重要的作用，但囿于时代局限，其所涵盖的临床检测手段较为常规，在识别PJI时缺乏足够的特异性。

基于2011年MSIS的定义，2013年7月举办了关于PJI的第一届ICM，并形成了第一版PJI共识，也就是“费城共识”。该共识在基本认可MSIS诊断标准的基础上进行了一些调整：在次要标准中增加了关节液白细胞酯酶检测，同时删除了脓液这一指标。此外，该共识根据感染的急性程度（距离手术不足或超过6周）确定了次要标准的阈值，并指出全膝关节置换术和全髋关节置换术在此方面不需要进行区分。然而，该共识基于专家意见产生，缺乏临床验证。临床实践发现，2013版ICM共识标准无法确切诊断出所有的PJI，尤其是由某些低毒力病原菌引发的感染。

随着技术的发展，PJI领域出现了许多新的生物标志物检测方法。2018年，ICM修订发布了第二版PJI共识。其主要标准与2013版ICM共识相似，而在次要标准中，则根据术前/术中进行分类，并引入了评分系统来定义PJI，从而使PJI的诊断更加准确。

2021年，EBJIS在MSIS的支持下发布了更新的PJI定义。与之前的定义比较，新定义明确提出“用感染或未感染的二元定义不切实际”，进而提出“感染可能性不大、可能感染、确认感染”的三级定义原则，并强化了临床表现与核素骨显像在诊断中的作用。

此外，美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）、美国骨科医师协会（American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS）等组织也先后制定了PJI诊疗的指南性文件，针对前述标准中的辅助检查等技术细节提供了相应建议。

上述PJI诊断标准所涉及的具体项目比较见表1。目前还没有统一的PJI临床诊断标准，甚至使用不同标准的诊断结果会出现差异。但笔者相信，随着技术不断进步和学术界认识持续深化，PJI诊断标准将不断发展完善。

在现有的诊断标准中，外周血或关节液的实验室检查指标无一例外地被列为重要的诊断参考依据。随着检验技术不断进步，学术界针对PJI诊断中常规指标及近年来出现的新兴指标都开展了大量研究。

2.1 常规实验室检查指标

在PJI诊疗指南的推荐与临床实践中，ESR、CRP、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、D-二聚体、关节液与外周血的细胞计数及其比值等，均为PJI诊断常用的辅助检查项目。由于这类指标缺乏特异性，所以难以仅凭单一指标的变化确诊PJI。但近年来的一些研究表明，对上述指标进行特定的组合或调整后，在PJI诊断中依然能够发挥较为重要的作用。

2.1.1 血细胞计数或其比值

外周血白细胞（尤其是中性粒细胞）计数或比值升高是感染性疾病的常规诊断指标，但其对PJI诊断的敏感度和特异度均不高。其他种类的细胞计数、百分比或计数比可能为PJI的诊断提供参考，Nairn等研究发现，在因PJI接受翻修手术的患者中，中性粒细胞-淋巴细胞比值明显高于无菌性翻修患者。此外，Burchette等研究结果显示，淋巴细胞-单核细胞比值升高与PJI诊断有明显相关性。

然而，相关性不能等同于敏感度和特异度。研究表明，与传统炎症标志物如ESR、CRP比较，中性粒细胞-淋巴细胞比值、单核细胞-淋巴细胞比值、血小板-淋巴细胞比值、血小板-平均血小板体积比值等指标在PJI中的诊断性能一般，不能作为筛查工具。因此无法确认单纯的细胞计数或其比值可单独用于PJI的辅助诊断。

但当细胞计数与其他血清学指标联合时，对PJI诊断的价值可能显著增加。例如，CRP与血小板计数结合时，其敏感度和特异度分别可达到76%和86%。Balta等的研究结果显示，CRP-淋巴细胞计数比值用于PJI诊断时，敏感度和特异度甚至可超过单独使用ESR或CRP。此外，血浆纤维蛋白原、ESR和CRP分别与血小板-平均血小板体积比值及单核细胞-淋巴细胞比值相结合，也可获得更高的特异度。若将上述指标全部结合，其特异度可达89.17%，阳性预测值（positive predictive value，PPV）可达85.34%。

2.1.2 对常规血清学指标认识的进步

除血细胞计数外，PJI诊疗指南对于其他常规血清学指标的认识也在不断发展。2018年的ICM共识，着重提出了血清D-二聚体在PJI诊断中的作用，该观点最重要的依据之一源于Shahi等的回顾性研究。该研究表明，血清D-二聚体用于诊断PJI的敏感度和特异度分别为89%和93%，其表现甚至优于CRP和ESR。然而，这一观点在近年的实践中受到了一定挑战。Kuo等研究发现，在2018年ICM共识的各项次要标准中，D-二聚体的诊断效能并没有明显的优势。Li等的研究结果同样指出D-二聚体对PJI的诊断价值可能非常有限，相比之下，纤维蛋白原却展现出更好的诊断价值。

虽然血清D-二聚体对急性PJI的诊断效用可能不高(尤其是在近期手术的情况下)，但其对慢性PJI的诊断仍然有意义。Pannu等的研究结果显示，对于大多数诊断测试都可能漏检的某些低毒性病原菌，D-二聚体也可表现出较高的敏感度。

此外，常规血清学指标相互结合可能具有积极意义。单独的血清学指标虽不能确诊PJI，但结合后诊断的准确性可能会显著提高。诸多文献报道了CRP与血清白蛋白（albumin，Alb）、球蛋白（globulin，Glb）或这几项指标的比值与PJI诊断的关系。例如，Wu等的研究结果显示，PJI患者的CRP-Alb比值显著高于无菌性翻修患者，并且与经典炎症指标比较，其诊断PJI的敏感度和特异度可能更高；而Alb-Glb比值也可作为PJI诊断的参考标志物之一，特别是与CRP水平相结合时，其诊断的准确性能够进一步提高。

2.1.3 关节液中的常规血清学指标

在前述诊断标准沿革中，关节液相关的实验室检查日益受到重视，研究发现，对关节液中CRP、IL-6等常规血清学指标进行检测，能够取得更好的诊断效果。即便已有血清IL-6结果，关节液IL-6仍然值得额外检测，因为将二者结合能够显著提高诊断效能。同理，若联合采用血清和关节液的CRP检测，与单独使用血清CRP检测比较，其对PJI的诊断更加准确。

2.2 新兴实验室检查指标

由于常规实验室检查指标存在诸多局限，近年来许多新兴实验室检查指标被用于PJI的辅助诊断，其中关节液α-防御素、关节液白细胞酯酶和关节液钙卫蛋白的相关报道较多。

2.2.1 钙卫蛋白

钙卫蛋白由中性粒细胞产生，是一种能够反映免疫细胞激活水平与炎症反应水平的标志物。在新兴实验室检查指标中，关节液α-防御素和白细胞酯酶早已被纳入诊断标准的参考指标，但目前钙卫蛋白尚未被纳入公认的指南或共识性文件。不过，关节液钙卫蛋白总体准确率较高，敏感度为78%~94%，特异度为90%~95%，其诊断价值显著高于关节液中的α-防御素、白细胞酯酶、CRP与IL-6等诸多指标。

2.2.2 关节液α-防御素

2018年ICM标准首次将关节液α-防御素纳入诊断指标中，Kuo等认为其是诊断效能最为优越的参考指标之一。有研究认为，α-防御素可与关节液钙卫蛋白并列为PJI最佳的独立术前诊断指标。

然而，近年来部分文献对这一指标的意义提出质疑。Li等认为，在2018年ICM标准中加入关节液α-防御素检测并不能改变术前、术后诊断结果的一致性，即在进行相应的关节液分析（白细胞计数、PMN%、白细胞酯酶等）时，额外的α-防御素检测无法为PJI诊断提供额外证据。且α-防御素与白细胞酯酶、白细胞计数或PMN%比较并无显著优势，而后三者显然更加经济便捷。

2.2.3 关节液D-乳酸

除钙卫蛋白和α-防御素外，关节液D-乳酸是近年来的另一研究热点。其诊断效能与关节液白细胞计数、关节液白细胞酯酶试纸检测或ESR相当甚至更好，敏感度和特异度分别为0.82和0.76。当前国际上通用的PJI诊断标准尚未纳入此指标，若未来有更多数据支持，D-乳酸有希望成为PJI诊断的辅助指标之一。

2.2.4 其他新兴指标

随着技术进步，一些更加前沿的指标也引起学术界关注。如发现关节液中性粒细胞胞外杀菌网络可提高对病原菌培养结果为阴性PJI、术前接受过抗生素治疗的PJI以及真菌性PJI的诊断率，是一种用于诊断PJI的新型理想关节液生物标志物，能够显著提高PJI的诊断率。近年来报道的其他新兴指标还涉及关节液乳铁蛋白、S100钙结合蛋白、D-氨基酸、代谢组学特征等，这些指标有待进一步研究以证实其意义，此不具纪。

Vale等的meta分析报道了较受关注的几种关节液检查指标诊断效能的比较，根据所选择的PJI诊断标准不同，各指标敏感度和特异度存在一定差异，具体见表2。

2.3 影像学检查与组织病理学检查

2.3.1 影像学检查

通常认为，与实验室检查比较，PJI并不一定伴有特异性的放射学表现。在各种影像学检查手段中，如X线片、CT、MRI、超声、核素骨显像和正电子发射计算机断层显像，常被认为具有更高的诊断价值。然而，当前的主流诊断标准并未普遍将核医学检查正式纳入其中。在一定程度上可能是因为核医学检查无法区分感染和继发于生理反应的炎症，并且在标准化方面还缺乏共识性或指南性的文件。目前，三时相核素骨显像是疑似PJI病例的一线核医学检查方法。对于核素骨显像结果呈阳性且疑似PJI的患者，如果关节液抽吸或其他检查结果仍不能确定诊断，继续进行标记白细胞的核素骨显像可能会有所帮助。但需要注意的是，在术后2年内，核素骨显像诊断PJI的假阳性率较高。

近年来，MRI在PJI诊断中的作用逐渐受到更多的关注。金属伪影减少序列MRI 观察到PJI患者骨破坏、滑膜炎和囊外软组织水肿的发生率明显高于非PJI患者，这种技术甚至能够发现传统技术可能忽略的可疑隐匿性病灶。此外，腹股沟淋巴结超声检查也可提供一定的参考价值。

2.3.2 组织病理学检查

2011年的MSIS标准中已将组织病理学检查列为PJI的诊断指标，但由于其关注点主要围绕假体周围组织，因此该指标仅适用于术后诊断。近年来，有些研究对组织病理学检查在术前或术中诊断的价值进行了深入探讨。研究发现，术前活检培养与关节液培养比较无明显优势，但将活检组织病原菌培养与组织学分析相结合，在改善PJI术前诊断方面显示出巨大潜力。甚至对于病原菌鉴别困难、对疑似PJI且关节液抽吸后诊断结果不明确的患者，若术前关节液培养仍无定论时，开放切口活检有助于确定病原菌。

2.4 病原菌鉴定

在PJI的诊断中，病原菌的检出与鉴定无疑是最为关键的环节之一。病原菌的存在不仅是PJI诊断最确凿的证据，也是制定进一步治疗方案的关键指导依据。

2.4.1 术中所取出关节假体的处理

在PJI的诊断方面，对术中取出的关节假体或假体周围组织进行病原菌培养具有不可或缺的重要性。与术中检测比较，术前病原菌检测的可靠性相对有限，无法替代术中标本的病原菌培养。根据妙佑医疗国际发布的植入物相关感染微生物学诊断实践指南的推荐意见，即使抽吸关节液的病原菌培养已有阳性结果，术中仍应采集组织标本进行需氧菌和厌氧菌培养。近年来，学术界基本达成共识：对术中取出的假体进行超声震荡、取裂解液培养有助于提高PJI诊断的敏感度和特异度，故而所有人工关节翻修术均应进行超声裂解液培养。不过，超声震荡需要特定的设备与技术条件支持。除超声震荡技术外，近年来也有应用二硫苏糖醇（dithiothreitol，DTT）等化学试剂处理取出的假体并进行培养的报道。Karbysheva等单独使用这一方法时，其培养效率方面不如超声震荡法。但Fang等的研究结果显示，若对样本进行机械研磨并与DTT结合使用，无需特殊设备即可有效提高病原菌的检出率。

随着学术界逐渐接受上述理念，即应当对翻修术中取出的假体进行处理和病原菌培养，未预料的培养阳性（unsuspected positive culture，UPC）日益受到更多的关注。2021年，Pérez-Prieto等将UPC作为一个正式概念进行了归纳。Schwarze等将其描述为“在计划进行无菌性翻修手术时发现的UPC”，并认为同一菌种培养结果≥2个UPC会导致无翻修生存率和无感染生存率降低。当然，大部分的UPC可以用污染来解释，尤其是无菌性翻修术中单个非化脓性病原菌UPC，但在THA翻修术中发现的单个UPC仍可能是后续发生PJI的危险因素。

2.4.2 PJI的分子诊断

病原菌培养耗时较长是其最大的局限性，因此，利用分子检测手段确定病原菌的存在并鉴别其种类成为当前PJI病原学诊断的重要方向。PJI病原菌的分子诊断技术主要包括基于聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）的检测和基于测序技术的检测。测序技术主要为16S核糖体RNA（rRNA）测序和二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术。随着测序技术成本的显著下降，NGS技术在PJI诊断的应用日益广泛，其对PJI的诊断敏感度可达63%~96%，特异度可达73%~100%，阳性预测值可达71%~100%，阴性预测值可达74%~95%。在病原菌培养结果为阴性的PJI患者中，运用NGS技术的病原菌检出率>50%；有抗生素用药史的PJI患者，NGS检出率为74.05%~92.31%。Cai等的研究结果显示，基于宏基因组二代测序（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）技术的标准化优化程序有助于诊断支原体PJI，也可作为罕见细菌性PJI的新型诊断策略。

但需要注意的是，分子诊断技术并非完全可靠。即使运用mNGS等技术辅助，术前关节液培养与术中组织培养的吻合率也很难令人满意（52%~79%），且多数研究的偏倚风险较高。

PJI的诊断标准经历十余年修订变迁，至今仍处于不断进步与完善之中。近年来，随着对传统实验室检查指标研究的深入，以及新兴实验室检查指标的不断出现，外周血与关节液相关指标的检验可为PJI的诊断提供极有价值的参考，其中关节液α-防御素、关节液白细胞酯酶和关节液钙卫蛋白等指标，已被证实对PJI诊断具有较大参考意义。三时相核素骨显像依旧是PJI诊断最为重要的一线核医学检查方法，但MRI也在逐渐受到更多关注。通过超声裂解等方式，能够显著提高PJI培养的准确性，以PCR和NGS技术为代表的PJI分子诊断技术也在持续发展。

然而，当前PJI诊断仍然缺乏有可靠循证证据支持的公认标准。尽管新兴检验指标和技术不断出现，但其中相当一部分新技术仍有待进一步研究予以验证。而且，以往广泛应用的诸多指标在PJI诊断中的作用也有待进一步挖掘。在未来的研究中，期望有更多严谨的研究对上述诊断技术进行归纳总结，普及新兴检验指标的检测，建立利用超声裂解、化学裂解对穿刺液、关节假体、假体周围组织等的标准化流程，乃至确立抗生素的标准应用原则，开发并验证更加先进的病原学诊断方法，以进一步提高病原菌的检出率，同时为影像学检查（尤其是核医学检查）制定更规范的流程和标准性文件，从而形成更可靠的诊疗指南，使PJI这一棘手问题得到更精准的诊断和治疗。

【引用格式】 张克石,吴婕,徐超,等.人工关节假体周围感染的诊断标准沿革与技术进展[J]. 中华骨与关节外科杂志, 2024, 17(11): 1007-1014.

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来源：骨科在线一点号