*仅供医学专业人士阅读参考摘要：在晚期ALK阳性NSCLC的治疗中，TKI药物的重要性已经不言而喻。随着一代、二代、三代药物的不断问世，患者生存获益数据不断被刷新，在颅内疗效与克服耐药方面也取得了长足的进步。以三代
NSCLC领域2025 ELCC最新研究成果抢先看！
在晚期ALK阳性NSCLC的治疗中，TKI药物的重要性已经不言而喻。随着一代、二代、三代药物的不断问世，患者生存获益数据不断被刷新，在颅内疗效与克服耐药方面也取得了长足的进步。以三代TKI药物洛拉替尼为例，其在CROWN研究5年随访数据[1]中进一步将一线接受洛拉替尼治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）推升至60个月以上，达成了新的里程碑！但是在目前已经公布数据的随机对照试验（RCT）中，尚缺乏直观对比二代与三代ALK-TKI药物之间疗效与安全性的相关研究。在刚刚召开的2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了一项基于匹配调整间接比较（MAIC）方法开展的研究成果，该研究对比了洛拉替尼与阿来替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中，对于基线存在/不存在脑转移患者的PFS差异[2]，为相关领域研究探索提供了重要循证依据。值此契机，医学界特邀来自首都医科大学附属北京胸科医院林根教授、湖南省肿瘤医院邬麟教授对该项研究结果及其重要的临床价值进行深入解读，为临床诊疗实践带来全新的思考。同时，进一步指导ALK阳性NSCLC一线治疗的规范化治疗选择。
【研究设计】该项研究采用了“锚定式”匹配调整间接比较（MAIC）的方法，对比了洛拉替尼与阿来替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗时对于基线存在/不存在脑转移患者的PFS差异。研究者首先选取了CROWN研究与ALEX研究中可比的基线特征（如ECOG PS评分、种族比例、年龄、脑转移状态等），通过倾向评分加权等方式对两队列间的差异进行调整。最终分析洛拉替尼与阿来替尼在基线无脑转移与基线有脑转移的两亚组患者中的PFS差异。同时，由于纳入患者规模有限，研究者还使用参数生存模型对部分时间段（如2～4年）的PFS数据进行外推，以比较长期的效应。
ITT人群
与阿来替尼相比，洛拉替尼显示出优越的PFS获益，疾病进展或死亡风险降低45%（HR：0.55，95%CI：0.34-0.88）。至第4年和第5.5年，洛拉替尼的平均PFS分别延长8.5个月和11.2个月（校正后的RMST为阿来替尼的1.5-1.6倍）。在1年至5年，洛拉替尼在PFS率方面也显著改善，与阿来替尼相比，年度PFS率的风险差异（RDs）从0.15到0.26不等。两种治疗在停药、剂量中断和剂量减少方面的发生率相似。
图1. ITT人群中洛拉替尼相比阿来替尼的PFS获益差异
基线无脑转移患者亚组
经基线特征调整后，洛拉替尼较阿来替尼体现出显著PFS改善，风险比（HR）为0.51（95% CI: 0.27–0.94），即洛拉替尼可使疾病进展或死亡风险降低近一半。
年度PFS率差值分析显示，洛拉替尼较阿来替尼在1年、2年、3年以及4年时的PFS率RD值显示，1年的PFS率RD=0.19（95% CI: ）；2年的PFS率RD=0.24（95% CI: 0.04-0.44），该置信区间（95% CI: 0.04-0.44）表明洛拉替尼相对于阿来替尼的2年PFS率提高24%，具明显统计学意义。3年的PFS率RD=0.24（95% CI: 0.05-0.43）；4年的PFS率RD=0.26（95% CI: 0.06-0.45）。从2年至4年的PFS率RD值持续稳定在24%–26%，说明洛拉替尼在基线无脑转移人群中，随着用药时间延长为患者带来了显著的PFS获益改善。
基线有脑转移患者亚组
洛拉替尼较阿来替尼PFS风险比（HR）为0.47（95% CI: 0.19–1.20）。
年度PFS率差值分析显示，洛拉替尼较阿来替尼在1年、2年、3年以及4年时的PFS率RD值表明：1年的PFS率RD=0.30（95% CI: 0.03–0.57），说明在基线有脑转移人群中洛拉替尼相比阿来替尼的1年PFS率高出30%。2的PFS率RD=0.16（95% CI:−0.07-0.39）；3年的PFS率RD=0.07（95% CI:−0.16-0.29）；4年的PFS率RD=0.07（95% CI:−0.16-0.29）。从第2年至第4年，由于本身样本量偏小，故统计检验效率受到影响差异未达统计学显著，但洛拉替尼相比阿来替尼仍显现出生存获益趋势。
图2. 洛拉替尼（CROWN）与阿来替尼（ALEX）在有和没有基线脑/中枢神经系统转移的亚群患者中的PFS获益
整体而言，该MAIC分析结果显示，洛拉替尼相比阿来替尼在基线有/无脑转移ALK阳性NSCLC患者中都表现出更好的PFS益处，尤其在基线无脑转移亚组达到显著统计学差异；
整体而言，本次 MAIC 分析表明，洛拉替尼在整体人群中较阿来替尼为患者带来了更优的PFS优势。在基线无脑/CNS 转移患者亚组中，更是达到了显著统计学差异。对于在基线已有脑/CNS转移的患者，洛拉替尼相较于阿来替尼也展现出一定的优势。这一结果的公布，为临床ALK-TKI药物选择提供了新的参考依据，进一步强化了洛拉替尼作为ALK阳性NSCLC患者一线治疗方案的临床地位。
晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗，已经经历了从第一代到二代、三代ALK抑制剂的持续迭代，各阶段临床试验的成功，让患者的PFS和整体OS获益屡屡刷新。然而，纵观既往的大规模研究，大多以克唑替尼作为对照，二代与三代药物的“正面对比”迟迟缺席。
MAIC作为一种科学性且被学界公认的间接比较方法，则有效解决了同类抗肿瘤药物间缺乏头对头研究的困境[3]。MAIC通过对个体患者数据（IPD）进行倾向评分加权，可更好地消减两研究队列间潜在的基线差异，从而提高可比性，并对关键基线特征（如ECOG PS评分、年龄、脑转移状态等）进行统计学匹配，从而在缺乏头对头RCT的情况下，实现对不同干预方案疗效的相对客观评估[3]。既往基于CROWN研究3年随访数据的MAIC分析显示，与阿来替尼相比，洛拉替尼一线治疗显著改善了ALK阳性晚期NSCLC的PFS获益。本次ELCC大会更新的MAIC分析通过更长随访数据，进一步证实了洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的临床价值。由此，这一研究结果的公布，无疑再次填补目前尚无研究对二代、三代TKI药物的有效性进行头对头比较的领域空白。
值得强调的是，本次结果表明，洛拉替尼相比阿来替尼在基线有/无脑转移ALK阳性NSCLC患者中都表现出更好的PFS获益，尤其在基线无脑转移亚组中达到显著统计学差异，提示洛拉替尼能够有效降低基线无脑转移患者的颅内进展风险，从而有效改善其PFS获益。这些研究发现可以说是对洛拉替尼CROWN研究5年随访数据的进一步印证。CROWN研究显示，洛拉替尼一线治疗5年无颅内进展率高达96%，且2-5年的无颅内进展率均为96%，114例仅4例发生颅内进展，且2-5年无新增脑转移病例。这都意味着对于基线无脑转移患者，洛拉替尼在脑转移风险预防上所带来的获益极为显著，为解决影响肺癌患者长期生存所面临的脑转移难题提供了有效策略。
同时，CROWN研究表明对于基线已经存在脑转移的患者，洛拉替尼一线治疗的颅内客观缓解率（ORR）高达92%，同时颅内完全缓解（CR）率高达58%。将这一随访成果与MAIC分析相结合，体现出洛拉替尼相对于二代TKI药物在延长PFS获益、阻遏中枢神经系统转移发生、强效控制颅内转移病灶方面的优势已得到科学印证。对于深耕临床研究和实践领域的专家学者而言，这样的间接证据不仅具有说服力，也为临床实践中的用药选择带来了更具有循证价值的参考依据。
ALK阳性晚期NSCLC患者在初始诊断时约有26%–40%合并脑转移，且随治疗时间延长发生率逐年递增。而脑转移不仅会显著影响患者的生活质量（QoL）和生存时间，还会带来更高的死亡风险（死亡率从27.5%升至44.4%）。阻遏肺癌脑转移的发生可能是改善肺癌患者生存的重要环节，已成为当前医患选择一线治疗方案时的关键考量因素之一。
一项用以探索使用二代TKI药物治疗ALK阳性NSCLC患者脑转移发生情况的真实世界研究显示，在基线无脑转移患者中，使用二代ALK-TKI一线治疗，患者5年脑转移累积发生率达20%且发生脑转移及死亡的累积发生率高达72%[4]。并且从当前数据上看，对于基线无脑转移患者，二代ALK-TKI阻遏脑转移的疗效有限，其一线治疗中位PFS不超过40个月 (26.3-38.6)，而接受二代ALK-TKI治疗后发生脑转移的患者，即便使用三代ALK-TKI后的中位PFS也仅为4.2个月。总体而言，基线无脑转移患者在接受二代ALK-TKI一线治疗后发生脑转移是一个影响预后和长生存的重要因素。
洛拉替尼作为三代ALK-TKI，通过优化药物结构提高CNS穿透性，对于脑转移的发生，可谓攻守兼顾，实现从治疗到阻遏的成功跨越。数据表明，洛拉替尼一线治疗5年脑转移累积发生率仅5%，且亚洲中国人群为0%。并且其一线治疗1年脑转移累积发生率，从3年至5年脑转移累积发生率均未增加。这些表明洛拉替尼真正做到了“防患于未然”，充分展现了其能够强效且长期阻遏脑转移发生的卓越实力。而这是保障肺癌患者长期高质量生存获益的关键所在。这一点在CROWN研究5年随访数据中也得到了充分验证，洛拉替尼一线治疗的中位PFS超过60个月，且多模型预测可达8-10年，甚至更长。这进一步支持了洛拉替尼能够长期有效阻遏脑转移的发生，从而助力肺癌长生存，甚至可能达到“临床治愈”的重要价值。
不仅如此，本次MAIC分析同样展现出洛拉替尼相比阿来替尼一线治疗在ALK阳性晚期NSCLC脑转移防治方面的优势。令人印象深刻的是，在基线脑转移亚组中，洛拉替尼1年PFS率较阿来替尼提高30%（RD=0.3，95% CI: 0.03–0.57），后续尽管由于CROWN与ALEX研究的基线人群入组数量并不对等，且本身样本量偏小，故统计检验效率受到影响未呈现出显著获益，但依然展现出获益趋势。进一步彰显了洛拉替尼在血脑屏障渗透与疾病控制上的潜力。同时，对于基线无脑转移患者，洛拉替尼较阿来替尼体现出显著的PFS改善，HR为0.51（95% CI: 0.27–0.94），且PFS率差异在1-4年持续更优，展现出优异的阻遏脑转移发生的能力，并能将此优势转化为显著的长期生存获益。一线使用洛拉替尼在阻遏和延缓颅内进展、延长整体PFS方面更具优势。随着后续更多研究的开展以及真实世界研究的披露，洛拉替尼一线治疗的应用价值，将进一步在临床中被验证，助力更多患者获益。
专家简介二级主任医师，博士生导师、博士后合作导师
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任
湖南省肺癌临床医学研究中心主任
湖南省卫生健康高层次人才学科带头人
主要从事肺癌、食道癌、纵膈、胸膜等胸部肿瘤的内科治疗、新药临床试验和转化研究。主持国际、国内多中心临床试验190 余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在JAMA、Lancet Oncology、JCO、JTO、Nature Communications、BJC等著名国际期刊。
担任CACA老年肿瘤专委会副主委、中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委、CSWOG肺癌专业委员会候任主委、中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委、中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员、CSCO理事、CACA临床化疗专业委员会常委、中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委、CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委、湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长、湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员、湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长、湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委等多个学术任职。
参考文献：
[1]Solomon BJ, Liu G, Felip E,et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[2]94P - Long-term efficacy of lorlatinib vs alectinib in patients with and without brain/central nervous system metastases: Matching-adjusted indirect comparisons
[3] Jiang T, Youn B, Paradis AD, Beckerman R, Barnieh L, Johnson NB. A Critical Appraisal of Matching-Adjusted Indirect Comparisons in Spinal Muscular Atrophy. Adv Ther. 2023 Jul;40(7):2985-3005. doi: 10.1007/s12325-023-02520-2. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37277563; PMCID: PMC10271880.
[4]Uprety D, Abrahami D, Marcum ZA, et al. Brain metastases and mortality in patients with ALK+ metastatic non-small cell lung cancer treated with second-generation ALK tyrosine kinase inhibitors as first-line targeted therapies: An observational cohort study. Lung Cancer. 2025;201:108436. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108436
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