摘要：在非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域，随着高危筛查范围的拓宽和全民健康意识的提升，越来越多早期的患者被及时发现。对于可手术治疗的NSCLC患者，彻底切除肿瘤从而保证手术根治、分期准确、加强局部控制，从而达到长期生存一直是临床追求的目标。对于部分可切除的NSCL
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ALK阳性肺癌新辅助治疗成功病例分享
在非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域，随着高危筛查范围的拓宽和全民健康意识的提升，越来越多早期的患者被及时发现。对于可手术治疗的NSCLC患者，彻底切除肿瘤从而保证手术根治、分期准确、加强局部控制，从而达到长期生存一直是临床追求的目标。对于部分可切除的NSCLC患者，术前新辅助治疗或是提升患者预后的方法，然而，传统化疗新辅助治疗的疗效有限。一项针对可切除NSCLC患者的荟萃分析表明，与单纯手术相比，新辅助化疗仅提高约5%的5年总生存（OS）率[1]。免疫治疗虽在一定程度上改善了驱动基因阴性NSCLC的预后，但对驱动基因阳性的NSCLC效果并不理想。在此背景下，靶向治疗凭借其在晚期NSCLC及术后辅助治疗中展现的显著生存优势，逐渐在新辅助治疗领域崭露头角，如NeoADAURA、SAKULA、ALNEO等多项研究[2-4]，都在积极探索可切除NSCLC的新辅助靶向治疗的可行性及安全性。初步数据已证明，针对EGFR或ALK阳性的NSCLC患者，新辅助靶向治疗不仅有效，而且患者耐受性良好[5]。本期“临床实战荟”将分享一例成功应用三代ALK-TKI洛拉替尼进行新辅助治疗的IIIB期肺腺癌患者诊疗案例。该病例由厦门大学附属第一医院张雅雅教授提供，同时邀请厦门大学附属第一医院米彦军教授进行点评。病例简介
一、基本情况
基本信息：杨某，男，51岁，ECOG：1分
现病史：患者因“声音嘶哑1月余”于2023年11月就诊我院，无发热、咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、胸痛不适。
既往史、个人史、家族史：无特殊
婚育史：25岁结婚，育有1子，爱人及孩子体健
辅助检查：
2023年11月17日，胸部CT：1、左肺下叶背段Im30结节，长径约1.5cm，考虑恶性肿瘤；2、双肺散在结节，随访
图1. 2023年11月17日，胸部CT
2023年11月21日，颈部CT平扫+增强：左侧声带皱缩，不规则，左上颈部多发肿大淋巴结
2023年11月30日，行CT引导下的左肺下叶肿物穿刺活检，病理诊断：（左下肺穿刺）实体型肺腺癌伴黏液产生，PD-L1 TPS 10%。免疫组化：CK7（+），CK20（-），TTF-1（+），NapsinA（+），CK5/6（散在+），NKX3.1（-），SYN（-），CDX-2（-），HNF4a（+），PAX-8（-），Ki67（2%+）。特殊染色：AB（黏液+），PAS（黏液+）
图2. 2023年11月30日，（左下肺，穿刺活检）病理诊断报告特征图像
基因检测（ADx-ARMS法，检测5种基因：ALK、ROS1、EGFR、KRAS、BRAF）：EML4-ALK基因融合突变
临床诊断：左肺腺癌（T1bN3M0，IIIB期，ALK融合突变）
二、治疗经过
1.洛拉替尼新辅助治疗：肿瘤2个月后显著缩小至消失，疗效CR
治疗方案：2023年12月12日，患者开始口服“洛拉替尼（100mg QD）”。
疗效评估：治疗2个月后，患者复查胸部CT和PET-CT，均提示肿瘤显著缩小，至消失。2023年3月3日，疗效评估达完全缓解（CR），患者停药。（2024年3月6日PET-CT：肺癌靶向治疗后，对比本院2024年1月5日CT：1、原左肺下叶背段结节现未见明确显示，相应区域可见少许条索影，代谢不高；2、双肺间质性改变伴散在炎性灶；3、左上颌窦黏膜下囊肿；4、右肾囊肿；双肾多发结）。
图3.洛拉替尼治疗前后的影像学变化对比
安全性管理：在新辅助治疗期间，患者出现了高脂血症（CTCAE 3级），经降脂治疗后得到有效控制。
图4.洛拉替尼治疗期间的血脂变化趋势图
2.手术治疗：术后实现病理完全缓解（pCR）
治疗方案：2024年3月14日，患者接受“胸腔镜下肺叶切除术（左下肺癌根治）+纵隔淋巴结清扫术+左胸腔闭式引流术”。
术后病理：肺残存肿瘤床，镜下大小0.8×0.6cm，间质纤维化，伴灶性泡沫样组织细胞浸润，并见胆固醇裂隙，未见坏死残存活肿瘤细胞，呈重度治疗反应。支气管端、吻合钉断端未见癌累及，淋巴结未见癌转移。新辅助治疗病理评估：pCR。
术后随访：至今，患者总体情况良好，未进行进一步治疗。
三、病例总结
患者杨某，男性，51岁，因声音嘶哑1月余就诊，诊断为左肺腺癌（T1bN3M0，IIIB期，ALK融合突变）。经洛拉替尼新辅助治疗2个月后，肿瘤显著缩小至消失，疗效达CR。治疗期间患者出现高脂血症（CTCAE 3级），经治疗后得到控制。随后行胸腔镜下肺叶切除术及纵隔淋巴结清扫术，术后病理未见坏死残存活肿瘤细胞，呈重度治疗反应，实现pCR。
专家点评
首先，此病例的诊疗过程充分体现了当前NSCLC治疗理念的进步。针对可切除或潜在可切除的NSCLC患者群体，临床不再仅仅依赖于传统的手术方式，而是更加重视术前新辅助治疗的应用价值。新辅助治疗以其独特的优势，如更优的耐受性、对微转移灶的有效控制，以及可能促进手术切除范围的缩减与R0切除率的提升，日益成为治疗的重要组成部分。与术后辅助治疗相比，术前新辅助治疗不仅提高了患者的治疗依从性，还便于直接评估治疗反应，为后续辅助治疗策略的制定提供参考。
以本病例中的患者杨某为例，尽管其ECOG评分仅为1分，但鉴于肿瘤的IIIB分期及淋巴结转移状况，直接进行手术并非最佳选择，因可能无法彻底清除所有受累淋巴结及组织，存在较高风险。特别是考虑到ALK阳性NSCLC患者术后即便接受含铂辅助化疗，III期患者的复发风险也是高达76%[6]，因此，基于患者ALK融合突变的分子诊断结果，选择了洛拉替尼作为新辅助靶向治疗药物。洛拉替尼作为三代ALK-TKI，在晚期NSCLC的治疗中已展现出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性。一、二代ALK-TKI在新辅助治疗中的效果已有初步研究证实[3，7-8]，尽管样本量有限，但这些研究提示，对于ALK阳性的局部晚期NSCLC患者，ALK-TKI新辅助治疗是安全有效的，且相较于EGFR靶向治疗，其可能具有更高的主要病理反应率（MPR）及pCR率。而洛拉替尼在CROWN研究[9]中展现出的卓越疗效数据，进一步凸显了其在新辅助治疗中的潜在优势。在本病例中，仅经过2个月的洛拉替尼新辅助治疗，患者的肿瘤即显著缩小至消失，达到CR，为后续的手术根治创造了有利条件。同时，患者在治疗期间出现的高脂血症经降脂治疗后得到了有效控制，进一步说明了洛拉替尼在安全性方面的可靠性。手术治疗后，患者的病理评估结果显示为pCR，达到新辅助治疗追求的最佳效果之一，pCR的实现意味着在手术前通过新辅助治疗已经有效清除了肿瘤组织，大大降低了手术后的复发风险。
综上所述，杨某的病例不仅展示了新辅助治疗在NSCLC治疗中的巨大潜力，特别是在使用三代ALK-TKI洛拉替尼的情况下，更强调了精准医疗在现代肺癌治疗中的重要性。未来，期待更多研究能进一步探索洛拉替尼新辅助治疗的应用，并评估其对长期生存的影响，以不断优化治疗策略，提升患者预后。
来源：医学界肿瘤频道一点号
