摘要：诺华的降血脂siRNA药英克司兰钠2024年销售额同比增长114%，业绩“黑马”不乏追逐者，有中国本土企业对英克司兰钠的两项专利发起挑战，但以失败告终。
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• 开发siRNA产品需要从多层次的角度去规避现有的专利障碍和形成自主知识产权；
• 除了递送系统这一主战场，siRNA活性分子的基本结构、相关靶序列、产品制剂和用法用量等相关专利同样重要；
• 应用广泛的递送系统LNP和GalNAc仍有局限；
• siRNA在专利审查中需要注意日趋严格的新颖性要求、适当的“留白”策略和充分的数据展示等问题；
• 目前，大多数国内初创siRNA企业选择部分项目合作，部分自主推进相结合的策略可能更为合适。
诺华的降血脂siRNA药英克司兰钠2024年销售额同比增长114%，业绩“黑马”不乏追逐者，有中国本土企业对英克司兰钠的两项专利发起挑战，但以失败告终。
siRNA药物本身是一个具备不同功能模块的“小系统”，可专利性比传统的小分子药物或大分子药物更为复杂。同时，由于递送技术等核心技术专利被牢牢掌握在一些国际先驱创新企业手中，本土企业想要入局和突围、同时构建自己的专利壁垒，难度会非常大。
“尽管如此，我们依然有可以突破的方向。”一位本土siRNA制药公司的创始人告诉研发客，“我们需要从多层次的角度去规避现有的专利障碍和形成自己的知识产权，单纯从一两个维度入手是远远不够。”该公司的相关候选产品已进入临床2期，并在去年同跨国药企达成了巨额授权交易。
“后来者可以在已成熟技术的基础上对基础专利等相关技术进行微调和改良，来突破专利壁垒。另外，还可设计一些新修饰单体，包括单体的修饰组合等方面都可能构成部分知识产权，进而形成更具有竞争力的产品。不仅限于从99到100的‘修饰’，从更具雄心的角度来看，siRNA递送技术也亟待推陈出新，有待后来者实现从0到100的突破，摘得开创性递送技术的圣杯。”他表示。
多维度的专利壁垒
简单来划分，siRNA药物专利主要包括递送系统和活性分子相关专利这两部分内容。
目前，siRNA领域比较成熟的非病毒递送系统有LNP（纳米脂质颗粒）、GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送技术。其中，LNP涉及到阳离子脂质化合物结构、构效关系等方面，由此产生的大量相关结构通式和应用的专利，有潜在的“踩雷”风险。
而更大的挑战是GalNAc递送系统。
GalNAc递送系统主要分为三触GalNAc靶头、连接臂和接头三个部分。英克司兰钠的专利持有人Alnylam公司，是最早进入GalNAc递送领域的企业之一，其专利已经完全覆盖GalNAc递送系统三部分，给后来者造成不小的障碍。
“提及siRNA药物专利，递送系统可能会被认为是主战场，但事实上，siRNA活性分子的基本结构、相关靶点的基因序列、产品制剂和用法用量的相关专利同样重要。只有综合考虑才能够在研发立项时获得有潜力的产品。”前述siRNA制药公司的创始人表示。
siRNA基本结构特征的基础专利涉及siRNA的长度、突出端、端位帽结构、基础单体以及骨架修饰等，虽然这些早期基础专利大部分已陆续过了保护期，但其后续与其他递送技术、单体修饰等技术组合的改进型专利，仍需要关注。“而且这类专利的检索困难尤其大，需要对该领域十分熟悉且持续跟踪才有可能识别出潜在的专利风险。”他说。
对于靶序列，海外龙头企业对一些可成药靶点的基础研究更深入，更具先发优势。而siRNA的一个突出特点是，一旦靶序列被确定，相较小分子设计，siRNA序列会更容易和高效，先发公司也就更容易较为完整地布局相应靶序列专利，这给后进入的企业留下了很大的规避专利风险和可专利性的难度。
与大分子药物类似，siRNA领域也存在制剂组合、给药方式等专利。特别是给药方案专利，在美国等国家是重要的法定可授权主题，海外创新药企为了延长siRNA产品的生命周期，同样非常重视这方面的布局。
从哪里突围？
机遇与挑战并存，重重防线下依然有突围的机会。
以siRNA的化学修饰为例，将天然的核苷单体修饰、骨架修饰掺入siRNA，来增加siRNA在人体内的稳定性、降低脱靶效应以及延长药效时间，是该领域一直持续研究的重要方向。除几家siRNA龙头企业外，新进入的许多药企也在通过积极布局这方面的专利来进行竞争。如围绕siRNA中修饰的个数、siRNA修饰位点以及与其他平台技术的组合运用等来布局专利。
前述siRNA制药公司的创始人强调，化学修饰以及化学修饰位点这一更高层次的技术，对于企业建设具有自主知识产权且具普遍适用性的化学修饰平台专利最为重要，其次可考虑基于裸序列的专利布局，最后是这些专利与其他递送平台组合形成的多层次专利。
“对于递送系统，客观来说，规避海外公司的核心专利后很难开发出具有相当递送效果的系统，但仍存在探索的空间。”他说。
例如，国内siRNA公司可以通过沿用已经验证的脂质结构微调部分功能基团，微调LNP组合组份以及配比，进而突破专利壁垒获得效果相当或者更好的特定平台。
同时，LNP作为目前核酸药物中研究应用最多的递送系统之一，即便是BioNTech、Moderna和CureVac这些走在前列的公司，探索程度仍有局限。未来竞争的重点，是研发具有可降解、低毒性、器官特异性靶向等特质的新型LNP。
GalNAc递送系统的核心在于三触GalNAc靶头，国外的Dicerna、Arrowhead等公司通过调整自己的三触支架结构或者链接方式突破了Alnylam的专利，并已获得一定的临床验证。
“Alnylam的三触GalNAc递送系统结构基础专利预计将在2028年左右到期，其递送效率基本已做到了极致，之后再将有效期延长的可能性不太大。退一步来看，后进入的企业也可直接采用或者被许可Alnylam已经成熟商业化的GalNAc递送系统，待其专利到期，也将不再会对产品后续商业化造成阻碍。”濠麦科技的大数据平台负责人蔡鸿告诉研发客。
蔡鸿
上海金中锘美则是选择对传统的GalNAc簇的连接臂做了改进。据Cell子刊 Molecular Therapy的一篇文章，上述改进将GalNAc缀合物的合成步骤从25步减少至13步，在生产时递送分子成本至少节省了30%，GalNAc-siRNA偶连分子的合成成本预计可节省高达60%。
同LNP技术一样，GalNAc目前主要集中在肝脏组织靶向应用，其他身体组织的应用存在较大的局限性。在这样的背景下，PNP（peptide nanoparticles）和外泌体等新型递送技术开始涌现。
PNP具有安全性高、可通过局部或全身给药的方式将siRNA递送至除肝脏外众多靶向器官、同时携带多个不同靶向的siRNA等特点。目前，开发PNP递送技术的企业包括Arrowhead、圣诺医药等。
外泌体在人体内进行长距离传递具有更高的稳定性，其亲水性核心适合容纳可溶性药物，纳米级携带细胞表面分子可克服各种生物屏障，具有天然的靶向能力、以及免疫原性非常低的特点。但其挑战在于如何获得高产量的纯外泌体。目前，利用外泌体作为药物或递送载体的研究仍处于起步阶段。
“不同的递送系统拓宽了siRNA临床应用的边界，但如果想要充分发挥不同递送系统的优势，需要在立项时结合产品的靶点和适应症等情况选择结合哪种递送系统。”濠麦科技高级研究员韩烁博士表示。
韩烁
如何提高通过审查的成功率？
如何应对具体的专利审查，濠麦科技产学研平台负责人施宇龙博士提到了三个需要特别注意的问题：
首先，当专利覆盖的内容过于宽泛（囊括靶序列、修饰和递送系统等）时，可能会受到审查部门的质疑。基于成功的实践案例，采取一定的留白策略，只对最核心的内容进行保护更为关键。
其次，siRNA产品以靶向性强著称，专利中需要尽可能将其生物学的实验数据充分展示清楚。
再次，近年siRNA相关专利的数量和质量递增很快，专利部门对其新颖性的审查越来越严格，新申请的专利需要尽可能突破现有技术的威胁。目前，靶序列的发现仍存在一定的发挥空间，企业应尽量避开现有技术的影响，筛选设计具有差异化的序列，并且对于差异化序列提供较好的数据支撑。
施宇龙
前述siRNA制药公司的创始人还特别提到，在siRN产品的研发具有初步阶段成果时，企业就要充分利用好专利制度中的优先权制度及早占据优先权，待完善产品研发的深度和广度后，及时完成PCT专利的正式申请，并且利用好专利公开时间对第二代产品继续布局。
“同时还要利用好PCT国际申请30个月进入具体国家阶段的周期规则，这样企业可以通过更宽裕的时间充分评估专利中技术价值、市场价值，进而做出合适的全球布局策略。”他说。
独行还是合作？
随着siRNA赛道日渐成熟，药企可能会面临开发策略上新的抉择。以该领域两家著名的龙头企业Alnylam和Ionis为例，Alnylam更偏向选择自主推进，而Ionis更多的管线选择与大药企合作开发。
蔡鸿认为这两种策略各有利弊。自主推进需要强大的技术设施、人才和资金作为后盾，包括全球临床能力、产业化、商业化的能力。医药研发周期较长，风险较高，企业在这漫长的成长周期中需要抵御很多的风险。但如果成功便可以带来丰厚的利润，同时也利于企业建立自己的品牌形象。
与大药企合作开发可以阶段性的获得资金回报，支持现有的开发进程，降低成长周期中的部分风险，企业有更大的灵活度让管线丰富多样。并且在与大药企的合作开发中也能不断吸取对方的临床和商业化经验，加速开发和商业化的进程，但同时也意味着可能会尚失一部分的利润，在专利权共享方面做出一定让步。
“企业可以根据现阶段自身资金需求、拥有的资源以及全球化人员配备等因素，综合考虑选择合适的策略。目前的环境下，大多数国内新型初创企业选择部分项目合作，部分自主推进相结合的策略可能更为合适。”前述siRNA制药公司的创始人表示。
门在山脚下，门槛在门内
在研发客此前的采访中，有观点大胆提出“siRNA 没有不成药的靶点”。同时由于其相较于传统的小分子化药和大分子抗体药物，具有给药频次低、开发周期短、开发和生产成本相对可控等优势，吸引了大批企业入局。
如今来看，siRNA进军更广泛的适应症领域仍受到递送和靶向性等问题的制约。整个行业方兴未艾，从业者们仍在努力探索。
例如，Alnylam、Arrowhead开始在CNS、肌肉、肺部和肿瘤等领域的治疗取得了一些进展。Avidity Biosciences等公司的抗体-siRNA偶联技术有望突破现有GalNAc的递送靶向性瓶颈，并在后期临床得到了验证，实现商业化的曙光已现。siRNA还开始与多肽、单抗等其他疗法进行跨界组合。
siRNA药物作为第三次制药浪潮中的弄潮儿，仍有极大空间留给后来者挑战。但门在山脚，进门后想要最终爬到山顶，对企业的开发思路和产品的创新性提出了极高的要求。
编辑 | 姚嘉
来源：研发客一点号
