摘要：在谈癌色变的今天，胰腺癌可谓是癌症中的“狠角色”。它恶性程度高，全球发病率位居第七，其中胰腺导管腺癌（PDAC）最为常见，占比超90%。目前，手术切除是有效治疗的首选方式，辅助化疗能改善长期预后，但多数患者确诊时已处于中晚期，失去手术机会，且现有化疗方案效果不
转自：生物谷
在谈癌色变的今天，胰腺癌可谓是癌症中的“狠角色”。它恶性程度高，全球发病率位居第七，其中胰腺导管腺癌（PDAC）最为常见，占比超90%。目前，手术切除是有效治疗的首选方式，辅助化疗能改善长期预后，但多数患者确诊时已处于中晚期，失去手术机会，且现有化疗方案效果不佳，患者总体预后很差。
造成胰腺癌治疗困境的原因之一，是其肿瘤细胞外基质（ECM）中存在大量液压组织，主要成分透明质酸（HA）会阻碍化疗药物到达肿瘤细胞。此外，许多具有抗癌潜力的药物，如天然黄酮类化合物槲皮素（Que），虽能抑制肿瘤细胞生长，但水溶性差、生物利用度低，限制了其在癌症治疗中的应用。
近期，发表于J Control Release的一项研究Quercetin liposomes conjugated with hyaluronidase: An efficient drug delivery system to block pancreatic cancer为胰腺癌治疗带来了新希望。研究团队开发了一种高效的药物递送系统——将槲皮素包裹进脂质体，并在脂质体表面偶联透明质酸酶（HAase），这种新型脂质体被命名为HQL。
研究人员首先检测了胰腺癌组织及多种细胞系中的HA含量，发现胰腺癌组织和癌细胞系（如PANC-1和Miapaca-2）中HA水平显著高于正常组织和其他癌细胞系。这一结果表明，高HA含量是胰腺癌的一个重要特征，也为后续针对HA的治疗策略提供了依据。
在成功制备HQL后，研究人员对其进行了全面表征。HQL呈黄色，具有丁达尔效应，粒径为131.2±0.7 nm，zeta电位为-13.29±0.25 mV，包封率达96.6±2.98%。
体外实验显示，HQL在10%胎牛血清和血浆中能稳定存在15天，在酸性环境（pH = 5.5）下4小时的释放率约为30%，在中性环境（pH = 7.4）下4小时释放率约为20%，且能持续释放超50小时；在模拟血液环境（pH = 7.4，37°C）中，10小时后释放率可接近100%，并持续释放。同时，HQL的体外溶血率低于2%，证实了其在血液中的安全性，且HAase在HQL中仍保持较高活性，为降解肿瘤微环境中的HA奠定了基础。
体外细胞实验表明，HQL对胰腺癌细胞（PANC-1和Miapaca-2）的增殖抑制效果显著，其IC50值低于槲皮素和其他对照，且对正常胰腺导管上皮细胞HPNE增殖抑制作用不明显，显示出良好的肿瘤细胞特异性。HQL在富含HA的琼脂糖凝胶中穿透能力更强，在2D和3D细胞培养模型中，能更有效地被胰腺癌细胞摄取，促进癌细胞凋亡，并诱导细胞周期阻滞在G2/M期。在3D培养的PANC-1细胞和PDAC类器官实验中，HQL抑制细胞增殖和促进凋亡的能力也优于其他对照组。
在体内实验中，研究人员建立了胰腺癌小鼠模型。结果显示，HQL治疗组的肿瘤体积和重量显著低于对照组和其他处理组，能使肿瘤体积减小73%，同时降低肿瘤组织中HA水平达95%。通过荧光标记实验发现，HQL主要在肿瘤组织中积累，在肝脏等器官中分布较少，且在血液中的药物浓度在48小时内仍能维持在有效水平（50 μg/mL），而口服槲皮素在48小时后浓度已降至0.2 μg/mL以下。
此外，HQL在体内的酶活性在2小时达到峰值（60 U/mL），随后逐渐下降并在48小时内维持在20U/mL左右。安全性评估表明，HQL对小鼠体重、主要器官（心、肝、脾、肺、肾）的形态和功能均无明显影响，未显示出潜在的毒副作用。
机制研究发现，HQL可能通过下调细胞周期相关蛋白（CCNB1、CDK1和PLK1）以及细胞凋亡相关因子PI3K/AKT和Bcl-2的表达，发挥抑制肿瘤细胞生长、促进凋亡的作用。
总的来说，这项研究开发的HQL脂质体药物递送系统，能有效降解胰腺癌肿瘤微环境中的HA，增强药物渗透和递送效率，显著抑制胰腺癌的生长，且安全性良好。这为胰腺癌的辅助治疗提供了一种全新的、有潜力的药物递送方法，有望在未来为胰腺癌患者带来新的生机，推动胰腺癌治疗领域的进一步发展。
参考文献：
Sun G, Wu Y, Li J, et al. Quercetin liposomes conjugated with hyaluronidase: An efficient drug delivery system to block pancreatic cancer. J Control Release. Published online March 22, 2025. doi:10.1016/j.jconrel.2025.113642
来源：新浪财经
