摘要：在2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）的治疗中，心肾保护药物在治疗初期常常伴随估算肾小球滤过率（eGFR）的急性下降，为临床治疗造成一定困扰。非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮作为指南推荐的一线标准治疗方案，其早期eGFR变化如何？对
在2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）的治疗中，心肾保护药物在治疗初期常常伴随估算肾小球滤过率（eGFR）的急性下降，为临床治疗造成一定困扰。非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮作为指南推荐的一线标准治疗方案，其早期eGFR变化如何？对长期心肾获益影响如何？近期发表的FIDELITY研究探索性分析给出了答案[1]。本刊特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院彭永德教授进行深入解读。
针对FIDELITY研究的最新分析：评价早期eGFR变化与非奈利酮心肾结局之间的关系
T2DM相关CKD患者心血管和肾脏不良结局风险显著增加，临床需要有效且安全的治疗策略。非奈利酮已被证实可为T2DM相关CKD患者提供心肾双重保护，是指南推荐的支柱治疗药物[2]。与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类似，非奈利酮用药早期也可能出现eGFR变化，包括部分患者出现早期eGFR下降。为进一步评估治疗初期eGFR变化对非奈利酮疗效和安全性的影响，研究者基于FIDELITY研究进行了探索性分析[1]。
该研究汇总了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项非奈利酮Ⅲ期临床试验的患者个体数据，共纳入12 798例T2DM相关CKD患者，在接受最大耐受剂量RASi基础上，随机给予非奈利酮或安慰剂治疗。主要疗效终点包括心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院）和肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR较基线下降≥57%且持续至少4周或肾性死亡）。
根据治疗1个月后eGFR变化，将患者分为4组：eGFR下降>10%（25.1%）、eGFR下降>0%~10%（31.2%）、eGFR升高0%~10%（26.8%）和eGFR升高>10%（16.8%）。按早期eGFR变化类型来评估非奈利酮对心血管和肾脏终点的影响。
主要结果：
治疗初期可能发生eGFR变化，但不影响非奈利酮心肾获益
在整体人群中，非奈利酮显著降低心血管（HR 0.86，95%CI：0.78~0.95）和肾脏（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88）复合终点风险。在各eGFR变化亚组中，非奈利酮心肾获益相似（P交互=0.048和0.23；P交互
心血管获益：在eGFR下降>10%、下降>0%~10%、升高0%~10%和升高>10%的亚组中，非奈利酮的心血管复合终点HR分别为0.74、0.87、1.06和0.78（P交互=0.048）。
肾脏获益：在上述亚组中，肾脏复合终点的HR分别为0.67、0.78、0.56和0.75（P交互=0.23）。
图1. 不同eGFR变化亚组的心血管和肾脏复合终点（a显著性阈值定义为P交互
当eGFR变化作为连续变量建模时，非奈利酮对心血管和肾脏终点的保护作用在整个早期eGFR变化范围内均无显著异质性，表明非奈利酮降低心血管和肾脏风险的效果不受早期eGFR变化幅度的影响（P交互分别为0.58和0.36，图2）[1]。
图2. 以eGFR变化为连续变量建模时，非奈利酮对心血管和肾脏复合终点的影响
多变量logistic回归分析：
识别早期eGFR下降的危险因素
研究通过多变量logistic回归分析，识别与早期eGFR下降（>10%或>30%）相关的基线危险因素。
结果显示，与eGFR下降>10%显著相关的因素包括：年龄增长、基线eGFR较高、基线尿白蛋白肌酐比值（UACR）较高、基线收缩压较高、糖尿病病程较长、使用利尿剂或β受体阻滞剂。eGFR下降>30%的危险因素包括基线UACR较高、基线收缩压较高、使用利尿剂或β受体阻滞剂[1]。
值得注意的是，在早期eGFR下降范围内，非奈利酮降低心血管和肾脏事件风险并没有异质性，即使eGFR下降≥30%患者，仍然受益于非奈利酮治疗。
安全性分析：
高钾血症总体可控，安全性和耐受性不受早期eGFR变化的影响
非奈利酮的安全性和耐受性总体良好，治疗相关不良事件（包括高钾血症、急性肾损伤）发生率在不同eGFR变化亚组中基本一致。各eGFR变化亚组中非奈利酮的高钾血症发生率略高于安慰剂，但大多数事件为轻度至中度，且导致永久停药的比例较低。在eGFR下降亚组中，非奈利酮组发生肾脏相关严重不良事件的发生率略低于安慰剂组[1]。
综上研究结果可见，非奈利酮心肾获益和安全性不受治疗早期eGFR变化的影响。
重新理解早期eGFR下降，合理应用非奈利酮，使心肾获益最大化
FIDELITY研究的探索性分析评估了治疗早期eGFR变化与非奈利酮改善心肾结局之间的关系。结果表明，无论治疗1个月后eGFR如何变化，非奈利酮的心肾获益均不受影响。这为我们认识非奈利酮介导的eGFR早期变化（包括eGFR早期下降）提供了新的视角和启发：
01
即使出现早期eGFR下降，非奈利酮治疗同样能带来心肾获益
并非所有患者均会在非奈利酮治疗初期发生eGFR下降。即使部分患者出现eGFR早期下降，包括eGFR下降≥30%患者，仍会从非奈利酮治疗中得到长期心肾获益。因此，在临床实践中，应积极看待和处理eGFR早期变化，建议首先分析是否存在血容量不足或合并使用其他肾毒性药物，进行相应处理后无法缓解的患者再考虑减量或停药，尽可能使患者的心肾保护最大化。
02
eGFR早期下降的可能机制分析——并非实质性肾损伤
早期eGFR下降是许多肾脏保护药物（如ACEI/ARB、SGLT2i）的常见现象，通常反映药物对肾血流动力学调控所导致的功能性波动。非奈利酮引起eGFR早期下降的可能机制是：通过抑制盐皮质激素受体过度活化，扩张出球小动脉>入球小动脉，可改善肾小球“三高”（高灌注、高压力、高滤过）状态，从而保护肾小球。在非奈利酮的2期临床研究和CONFIDENCE研究中，均观察到早期eGFR下降在治疗停止后是可逆的，符合血流动力学改变的特点，而非实质性肾损伤[3]。有研究指出，肾保护药物的这种可逆的急性eGFR下降甚至可能对肾脏有益，并与长期疾病进展缓慢有关[4]。
结语
总之，FIDELITY研究的最新分析结果为理解非奈利酮治疗后肾功能指标变化与心肾获益之间的联系提供了重要参考。现有证据支持，非奈利酮显著降低T2DM合并CKD患者的心血管和肾脏事件风险，且不受治疗初期eGFR变化的影响。临床实践中，eGFR早期下降较为常见，容易引起医生和患者的关注。需要强调的是，应理解其可能是肾保护药物作用机制的一部分，不应简单地将其视为停药指征。积极处理并减少其他因素的影响，进行适当监测和评估，尽量保证患者获益最大化。
参考文献：
1. Navaneethan SD, et al. Kidney Int. 2025; 108(1): 136-144.
2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl_1): S239-S251.
3. Agarwal R, et al. N Eng J Med. 2025 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2410659.
4. Bai S, et al. J Evid Based Med. 2024; 17(3): 643-653.
来源：国际糖尿病