摘要：自青霉素问世以来，抗生素一直是人类抵御细菌感染的重要武器。然而，随着滥用和过度使用问题的加剧，越来越多的细菌逐渐产生耐药性，传统抗生素的疗效不断下降。世界卫生组织已经将“抗生素耐药”列为全球公共健康的十大威胁之一。与此同时，新型抗生素的研发却步履维艰，从发现到

自青霉素问世以来，抗生素一直是人类抵御细菌感染的重要武器。然而，随着滥用和过度使用问题的加剧，越来越多的细菌逐渐产生耐药性，传统抗生素的疗效不断下降。世界卫生组织已经将“抗生素耐药”列为全球公共健康的十大威胁之一。与此同时，新型抗生素的研发却步履维艰，从发现到上市往往需要十年以上的周期，研发成本动辄数亿美元，成功率极低。

近日，来自宾夕法尼亚大学的研究团队在 Cell Biomaterials 发表了一篇题为“Generative latent diffusion language modeling yields anti-infective synthetic peptides”的研究，研究团队提出了一种全新的生成式人工智能工具——AMP-Diffusion，能够从头设计抗菌肽，并且成功生成了数万个此前从未被人类提出过的候选分子，其中一部分已经通过动物实验显示出良好的疗效。这项研究不仅展示了 AI 在抗生素研发上的巨大潜力，也为抗击全球日益严峻的抗生素耐药性问题带来了新的希望。

与以往 AI 主要用于在已知数据库中筛选潜在候选分子的做法不同，AMP-Diffusion 的特点在于能够直接生成新的氨基酸序列。该模型基于扩散模型原理运行，即从随机噪声状态出发，逐步迭代生成符合物理化学规律的序列。

更为关键的是，它建立在 ESM-2 蛋白质语言模型之上，后者是由 Meta 公司开发的深度学习系统，经过对海量天然蛋白质序列的训练，已经能够捕捉氨基酸组合的统计规律与功能约束。借助这一预训练模型，AMP-Diffusion 在生成过程中可以更有效地遵循生物分子层面的约束条件，避免生成不合理的序列结构，从而显著提升候选分子的合理性和成功率。

图|利用 AMP-Diffusion 生成 50,000 条生成序列，最终筛选出 46 条抗菌肽进行后续验证

研究团队利用 AMP-Diffusion 生成了大约 50,000 条氨基酸序列，随后通过另一套名为 APEX 1.1 的 AI 筛选系统对这些候选进行优先级排序。APEX 1.1 的任务是评估序列是否具备潜在的抗菌活性、结构是否具有新颖性以及在多样性上的覆盖程度。

在经过筛选后，研究人员从数万条序列中挑选出了 46 条最有潜力的 AMPs，并进行了体外与动物实验的验证，结果显示，大约 76% 的候选分子具有明显的抗菌活性，且大多数对人类细胞的毒性较低。这一比例远高于传统随机筛选的效率。

图 | 对比 AI 设计的候选肽与现有抗生素在小鼠感染模型中的治疗效果

不仅如此，在进一步的小鼠感染模型中，有两条候选分子表现尤为突出，它们在治疗皮肤感染时的效果与 FDA 批准的抗生素（如左氧氟沙星和多黏菌素 B）相当，并且没有出现明显副作用。这表明生成式 AI 不仅能够提出理论上的可能分子，还能设计出真正具备临床应用潜力的候选药物。

相比传统研发流程，AI 驱动的药物设计具有多重优势。首先，它能高效探索自然界之外的化学空间，寻找人类从未见过的分子。其次，它显著提高了研发效率。从五万条序列到几十条候选，再到最终的动物实验结果，整个过程在数月内完成，而传统研发往往需要数年甚至更久。 再次，这种方法的可控性更强。未来，研究人员可以根据特定目标进行定向设计，例如专门针对某种耐药细菌，或者优化分子的稳定性和合成可行性。

AMP-Diffusion 的成功离不开跨学科团队的合作。领导这项研究的 Cesar de la Fuente-Nunez 教授长期致力于利用 AI 从动物毒液、古菌甚至已灭绝生物中寻找新的抗菌分子，而 Pranam Chatterjee 教授则专注于计算模型与肽类药物的设计，两支团队的结合，使得该研究既有深厚的实验基础，也有前沿的算法支撑。他们的合作不仅展示了生命科学与计算机科学融合的力量，也为未来更多跨学科研究提供了范例。

总之，在全球抗生素耐药性危机日益严峻的今天，AMP-Diffusion 为我们展示了生成式 AI 在生命科学中的应用前景，也为解决全球抗生素耐药性危机提供了新的思路。

参考文献：

1. https://doi.org/10.1016/j.celbio.2025.100183

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来源：生辉SciPhi