摘要：2025年欧洲血液协会（EHA）年会于线上线下同步盛大召开，汇聚了全球血液学领域的顶尖专家与前沿研究。本次会议上，一项关于慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）起源的颠覆性研究引发了广泛关注。来自西班牙的研究团

编者按：2025年欧洲血液协会（EHA）年会于线上线下同步盛大召开，汇聚了全球血液学领域的顶尖专家与前沿研究。本次会议上，一项关于慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）起源的颠覆性研究引发了广泛关注。来自西班牙的研究团队通过多组学单细胞测序技术，揭示了CLL并非传统认为的单克隆起源，而是在部分患者体内存在多个具有CLL生物学特征的独立微小克隆，这些克隆在疾病确诊前数十年便已产生并开始演化。这一发现不仅深刻重塑了我们对CLL发病机制的理解，也为未来的早期诊断与干预策略提供了全新的理论依据。

传统观点认为，慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种单克隆疾病，所有肿瘤细胞均源自同一个原始细胞，因此共享相同的B细胞受体（B-cell Receptor, BCR）。然而，临床上约有5%至10%的CLL病例以及更高比例的癌前病变——单克隆B细胞淋巴细胞增多症（Monoclonal B-cell Lymphocytosis, MBL）中观察到了寡克隆现象。这些线索表明，CLL的起源可能比我们想象的更为复杂，或许存在一个多克隆的起源过程。为了探究这一问题，来自西班牙著名血液病理学家Elias Campo教授实验室的一位青年学者，在本次大会上系统报告了他们团队的最新研究成果。

免疫遗传学特征：患者B细胞谱系存在普遍的CLL偏向性

研究团队首先对超过550例CLL、MBL及健康献血者的样本进行了免疫球蛋白基因深度测序。他们发现，在低恶性潜能的低计数MBL中，寡克隆的发生率高达60%，在高计数MBL中为28%，而在CLL中则为12%。有趣的是，这些共存的、异常扩增的克隆中，近70%的病例其免疫球蛋白基因具有相同的突变状态（即同为突变型或同为未突变型），暗示了存在一种免疫遗传学层面的偏向性选择。

更令人惊讶的发现来自对非扩增B细胞克隆的分析。研究团队发现，在CLL和MBL患者体内，那些尚未扩增的“背景”B细胞克隆中，CLL特征性BCR（即定型BCR）的出现频率是健康人的18倍。这一强有力的数据揭示，CLL患者的整个B细胞系统似乎都存在一种“预先设定”的CLL偏向性，而不仅仅是最终占据主导地位的那个肿瘤克隆。正如该学者在报告中强调的：“这种偏向性不仅限于已扩增的克隆，而是普遍存在于患者的整个B细胞谱系中。”

转录与基因组学证据：微小克隆已具备完整的CLL生物学印记

为了探究这些具有CLL免疫遗传学特征的微小克隆是否也具备CLL的生物学本质，研究团队利用单细胞转录组测序技术，对38例样本进行了深入分析。他们构建了一个能够区分突变型CLL、未突变型CLL和正常B细胞的基因表达特征模型。

结果显示，无论是显性的大克隆，还是频率极低、仅相当于极低计数MBL水平的微小克隆，都清晰地展现出与其免疫球蛋白突变状态相符的CLL转录组特征。在一个包含六个不同大小克隆的MBL病例中，其中五个微小克隆均表现出与各自突变状态一致的CLL特征。在所研究的10例CLL患者中，有9例的所有克隆均显示出CLL偏向的转录谱；在6例MBL患者中，有4例的微小克隆也带有CLL的转录组印记。

随后，团队通过单细胞DNA测序技术进一步确认，这些微小克隆同样携带CLL的驱动基因突变。研究在所有9个被分析病例的微小克隆中均发现了CLL的驱动基因改变，例如作为CLL早期关键事件的13q缺失，甚至还包括一些与侵袭性疾病相关的TP53突变等。特别是在某些病例中，微小克隆携带了明确的驱动突变，而当时占主导地位的肿瘤克隆却未检测到任何已知的驱动改变。这表明这些微小克隆是真正具有恶性潜能的肿瘤细胞，而非良性旁观者。

追根溯源：全基因组测序揭示CLL克隆的独立起源与长期演化

这些共存于同一患者体内的CLL克隆，它们是源自同一个祖先，还是各自独立起源？这是该研究试图解答的终极问题。为此，研究团队采用了前沿的单细胞全基因组测序技术。通过分析单个细胞内全部的体细胞突变，他们为6名寡克隆CLL患者构建了精密的系统发育树。

结果清晰地表明，在所有分析的病例中，不同克隆均位于系统发育树的独立分支上，彼此间不共享任何体细胞突变。这一决定性证据证明了它们来自完全不同的起源细胞。此外，系统发育树还揭示了“趋同演化”的现象，例如，不同分支上的克隆独立地获得了13q缺失这一关键驱动事件。

利用基因组突变作为“分子钟”，研究团队进一步推算了这些克隆演化的时间线。分析结果令人震撼：CLL的首个驱动基因突变可能在患者生命的前30年就已获得，而不同克隆的分化和扩增在疾病被临床诊断出来的数十年前便已悄然开始。

总结与展望

该研究系统性地证明，至少在一部分CLL患者中，疾病的本质是多个具有CLL免疫遗传学、转录组学和基因组学特征的克隆的共同扩增。这些克隆起源于不同的祖先细胞，并在确诊前经历了数十年的漫长演化。

这项工作彻底颠覆了CLL的单克隆起源理论，为我们描绘了一幅全新的疾病发生画卷：CLL的“种子”可能在生命早期就已在B细胞系统中广泛播下，经过长期的演化和选择，最终形成临床可见的疾病。这一发现不仅对理解CLL的个体发生学具有里程碑式的意义，也为未来开发基于早期风险预警和疾病干预的全新临床策略指明了方向，真正体现了从源头探索疾病、以智慧引领未来的科学精神。

来源：肿瘤瞭望