【Science子刊】哈佛大学新发现：空气污染不仅伤害肺，还可能改变孕妇细胞因子

摘要：细颗粒物（PM2.5）暴露可通过表观遗传修饰诱发免疫系统病变，从而影响妊娠结局。团队的研究利用飞行时间细胞术（EpiTOF）对单细胞进行高维表观遗传景观分析，调查了PM

【导读】细颗粒物（PM2.5）暴露可通过表观遗传修饰诱发免疫系统病变，从而影响妊娠结局。团队的研究利用飞行时间细胞术（EpiTOF）对单细胞进行高维表观遗传景观分析，调查了PM2.5暴露与免疫反应以及表观遗传变化之间的关联。2024年11月29日，美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Kari C. Nadeau教授团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Impact of air pollution exposure on cytokines and histone modification profiles at single-cell levels during pregnancy”的研究论文。团队发现，在孕妇和非孕妇中，PM2.5暴露与免疫细胞中某些细胞因子（白细胞介素-1RA（IL-1RA）、IL-8/CXCL8、IL-18和IL-27）水平和组蛋白翻译后修饰（HPTMs）（HPTMs：H3K9ac、H3K23ac、H3K27ac、H2BK120ub、H4K20me1/3和H3K9me1/2）之间，存在统计学意义上的显著关联。此外，PM2.5暴露会影响孕妇和新生儿之间细胞因子的共同修饰谱，以及孕妇和非孕妇之间每种免疫细胞类型中的HPTMs。这些特定组蛋白和细胞因子的修饰，可能表明了PM2.5暴露在炎症、炎症小体通路和妊娠并发症中的毒性机制。

环境空气污染与孕产妇

事实证明，暴露于环境空气污染（AAP）会引发氧化应激和炎症，从而增加健康风险。暴露于空气中可能会改变免疫细胞的特征，提高各类免疫细胞的促炎症反应水平，并导致与免疫系统功能失调有关的疾病。孕妇尤其容易受到AAP的影响。AAP可能会影响孕产妇和产前结果，包括先兆子痫、低出生体重和早产。此外，已知产前暴露会影响幼儿期的神经发育和代谢功能障碍。

最近的研究表明，AAP可通过组蛋白修饰的表观遗传修饰影响基因表达，而组蛋白修饰可调节DNA引发的生物过程，包括转录、复制和修复。组蛋白翻译后修饰（HPTMs）还涉及胚胎植入和胎盘发育，在母体和胎儿的免疫健康中发挥着至关重要的作用。团队最近的综述发现，在妊娠头三个月暴露于AAP时，表观遗传机制的影响更大。

在之前的研究中，团队证明，孕期接触AAP会对参与炎症反应的T辅助亚群产生负面影响。在这篇论文中，团队研究了暴露于PM2.5的孕妇在单细胞水平上的免疫反应和HPTMs，分析了血液特征的分子谱，并确定了与妊娠后三个月暴露于PM2.5有关的异常特征。这项研究首次全面分析了暴露于AAP对免疫单细胞表型和表观遗传学改变的影响。这将有助于确定治疗和预防与孕期暴露于空气污染相关疾病的特定标志物。与母体PM2.5暴露水平较低的新生儿相比，母体PM2.5暴露水平较高的新生儿的CB中的IL-27可能较低团队对新生儿CB中的80种细胞因子进行了分析，发现第三个妊娠期的暴露窗口对CB细胞因子的影响最大。CB中的13种细胞因子与相应的母体细胞因子水平，呈明显的正相关。在每个特定孕期的暴露窗口中，团队没有发现任何细胞因子只受PM2.5的影响。在母体IL-27水平保持不变的情况下，与低暴露组相比，高暴露组的IL-27水平显著较低。研究结果表明，与健康状态相比，暴露于高浓度的PM2.5可能会导致母胎免疫反应失调。

产前三个月接触PM2.5，对新生儿与母体细胞因子（尤其是IL-27）关联的影响。

暴露于PM2.5会明显改变B细胞和ncMO的细胞类型比例

团队使用混合效应回归法，研究了PM2.5暴露导致的11种免疫细胞组成的变化是否因妊娠状态而异。对于非怀孕妇女，与低暴露组相比，PM2.5高暴露组的B细胞比例高3.6%，ncMO比例低0.86%。相反，在PM2.5高暴露组中，细胞比例并没有显著改变。

PM2.5对免疫细胞类型比例的影响，取决于怀孕状况。

总结

1. PM与免疫反应的关联：研究发现PM2.5污染物、妊娠、后代和母体免疫反应之间的关联，以及AAP对母体-新生儿免疫反应的影响。2. PM2.5暴露对细胞因子和组蛋白修饰的影响：母体接触PM2.5会改变循环细胞的频率以及细胞因子的丰度和共同修饰，与非孕妇相比，PM2.5与孕妇HPTMs的调节有关。3. PM2.5暴露窗口的影响：与1周、6个月和9个月的暴露窗口相比，3个月暴露窗口对免疫反应和表观遗传学变化的影响最大。4. PM暴露与细胞因子水平的关系：孕妇在妊娠后的前三个月内接触PM2.5，与四种细胞因子的显著下降有关。5. 产前暴露对新生儿免疫系统的影响：产前暴露于高浓度PM2.5会影响新生儿的免疫系统，特别是IL-27水平的变化。6. PM暴露对母体和胎儿免疫系统的影响：PM2.5暴露会破坏母体和胎儿体内细胞因子之间的正常关系，可能导致不良妊娠结局。7. PM2.5暴露与组蛋白修饰的关系：在高PM2.5水平暴露的非孕妇中，观察到与低PM2.5水平的妇女相比，循环中ncMOs的比例下降，B细胞增加。8. PM2.5暴露与免疫细胞特异性组蛋白修饰的关联：研究调查了免疫细胞特异性组蛋白（甲基化和乙酰化）水平与孕期空气污染暴露的关联。结论：暴露于PM2.5与妊娠期细胞因子和HPTM反应显著相关，这种关联可能是由于暴露与母体免疫反应之间的竞争效应，而母体免疫反应在妊娠期会发生改变，从而可能预防不良妊娠结局。

参考资料：

1.D. A. Glencross, T.-R. Ho, N. Camiña, C. M. Hawrylowicz, P. E. Pfeffer, Air pollution and its effects on the immune system. Free Radic. Biol. Med. 151, 56–68 (2020).

2.M. Prunicki, N. Cauwenberghs, J. Lee, X. Zhou, H. Movassagh, E. Noth, F. Lurmann, S. K. Hammond, J. R. Balmes, M. Desai, J. C. Wu, K. C. Nadeau, Air pollution exposure is linked with methylation of immunoregulatory genes, altered immune cell profiles, and increased blood pressure in children. Sci. Rep. 11, 4067 (2021).

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