摘要：斯坦福大学的研究人员发现了一种天然存在的分子 BRP，它能降低动物的食欲和体重，其作用类似于索马鲁肽 (Ozempic)，但没有其常见的副作用，如恶心和肌肉损失。利用人工智能，他们从激素原池中识别出 BRP，表明它能激活不同的大脑通路，并可能提供更有针对性、更

斯坦福大学的研究人员发现了一种天然存在的分子 BRP，它能降低动物的食欲和体重，其作用类似于索马鲁肽 (Ozempic)，但没有其常见的副作用，如恶心和肌肉损失。利用人工智能，他们从激素原池中识别出 BRP，表明它能激活不同的大脑通路，并可能提供更有针对性、更耐受的肥胖治疗。

斯坦福医学大学的一项研究利用人工智能发现了一种天然分子，具体来说是一种肽，它可以减少小鼠和猪的食欲并促进减肥。

斯坦福医学院的研究人员发现了一种天然分子，可以模拟 Ozempic 中的活性成分索马鲁肽的抑制食欲和减肥效果。在动物研究中，这种名为 BRP 的分子表现出了类似的效果，但没有索马鲁肽的一些常见副作用，例如恶心、便秘和严重的肌肉损失。

BRP 通过独特但相关的代谢途径发挥作用并激活大脑中的不同神经元，这表明它可能提供一种更精确、更安全的体重管理方法。

“索马鲁肽靶向的受体存在于大脑中，也存在于肠道、胰腺和其他组织中，”病理学助理教授 Katrin Svensson 博士说：“这就是为什么 Ozempic 具有广泛的作用，包括减缓食物通过消化道的运动和降低血糖水平。相比之下，BRP 似乎专门作用于控制食欲和新陈代谢的下丘脑。”

12 个氨基酸组成的 BRP 肽（球体为原子，棒状为键）可抑制食欲并减少小鼠和猪的体重增加，且不会引起恶心或厌食。图片来源：Katrin Svensson

3 月 5 日发表在《自然》杂志上的这项研究的资深作者 Svensson 博士与他人共同创立了一家公司，将在不久的将来开始对这种新发现的分子进行人体临床试验。这项研究的主要作者是高级研究科学家 Laetitia Coassolo 博士。

这项研究得益于人工智能的使用，它帮助分析了数十种被称为激素原的蛋白质。激素原是一种生物惰性分子，当它们被其他蛋白质切割成称为肽的小片段时，就会变得活跃；其中一些肽随后发挥激素的作用，调节大脑和其他器官中复杂的生物结果，包括能量代谢。

每种激素原都可以通过多种方式分离，从而产生大量功能性肽子代。但使用传统的蛋白质分离方法，很难从蛋白质降解和加工产生的大量天然副产物中挑选出肽激素（相对稀有）。

研究人员重点研究了激素原转化酶 1/3，该酶在特定氨基酸序列处分离激素原，已知与人类肥胖有关。其中一种肽产品是胰高血糖素样肽 1，即 GLP-1，它可以调节食欲和血糖水平；索马鲁肽通过模仿 GLP-1 在体内的作用发挥作用。该团队求助于人工智能来帮助他们识别参与能量代谢的其他肽。

研究人员没有手动从组织中分离蛋白质和肽，也没有使用质谱等技术来识别数十万种肽，而是设计了一种计算机算法，他们将其命名为肽预测器，用于识别所有 20,000 个人类蛋白质编码基因中的典型激素原转化酶裂解位点。然后，他们专注于编码分泌到细胞外的蛋白质的基因（这是激素的一个关键特征），并且具有四个或更多可能的裂解位点。这样做将搜索范围缩小到 373 种激素原，这是一个易于筛选其生物学效应的数字。

Katrin Svensson。图片来源：斯坦福大学

Svensson 博士说：“该算法对于我们的发现至关重要。”

Peptide Predictor 预测激素原转化酶 1/3 将从 373 种蛋白质中生成 2,683 种独特的肽。Coassolo 和 Svensson 专注于可能在大脑中具有生物活性的序列。他们筛选了 100 种肽，包括 GLP-1，以了解它们激活实验室培养的神经元细胞的能力。

正如预期的那样，GLP-1 肽对神经元细胞有很强的作用，使它们的活性比对照细胞高出三倍。但一种仅由 12 个氨基酸组成的小肽使细胞的活性比对照细胞高出十倍。研究人员根据其母体激素原 BPM/视黄酸诱导神经特异性 2 或 BRINP2（BRINP2 相关肽）将该肽命名为 BRP。

当研究人员测试 BRP 对瘦小鼠和小型猪（它们比小鼠更接近人类的新陈代谢和饮食模式）的影响时，他们发现在两种动物模型中，喂食前肌肉注射 BRP 可使接下来一小时内的食物摄入量减少高达 50%。每天注射 BRP 治疗 14 天的肥胖小鼠平均减重 3 克 - 几乎全部是由于脂肪减少 - 而对照组动物在同一时期体重增加约 3 克。小鼠还表现出改善的葡萄糖和胰岛素耐受性。

对小鼠和猪的行为研究发现，接受治疗的动物在运动、饮水量、焦虑样行为或粪便产生方面没有差异。对生理和大脑活动的进一步研究表明，BRP 激活的代谢和神经通路与 GLP-1 或索马鲁肽激活的通路不同。

研究人员希望确定与 BRP 结合的细胞表面受体，并进一步剖析其作用途径。他们还在研究如何让肽的作用在体内持续更长时间，以便如果肽被证明能有效调节人体体重，可以制定更方便的给药方案。

“几十年来，缺乏有效药物治疗人类肥胖症一直是一大难题，”Svensson 博士说道：“我们之前测试过的任何药物都无法与索马鲁肽降低食欲和体重的效果相比。我们非常渴望了解它对人类是否安全有效。”

加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和不列颠哥伦比亚大学的研究人员为这项工作做出了贡献。

这项研究由美国国立卫生研究院（拨款 R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618 和 GM113854）、斯坦福大学 SPARK 转化研究项目、斯坦福 Bio-X、斯坦福妇幼健康研究所、美国心脏协会、斯坦福医学院院长奖学金、嘉士伯基金会和吴蔡人类表现联盟资助。

Svensson 和 Coassolo 是治疗代谢紊乱的 BRP 肽专利的发明者。Svensson 是 Merrifield Therapeutics 的联合创始人。

参考资料：“激素原裂解预测揭示了一种非肠促胰岛素抗肥胖肽”作者：Laetitia Coassolo、Niels B. Danneskiold-Samsøe、Quennie Nguyen、Amanda Wiggenhorn、Meng Zhu、David Cheng-Hao Wang、David Toomer、Jameel Lone、Yichao Wei、Aayan Patel、Irene Liparulo、Deniz Kavi、Lianna W. Wat、Saranya Chidambaranathan Reghupaty、Julie Jae Kim、Tina Asemi、Ewa Bielczyk-Maczynska、Veronica L. Li、Maria Dolores Moya-Garzon、Nicole AJ Krentz、Andreas Stahl、Danny Hung-Chieh Chou、Liqun Luo 和 Katrin J. Svensson，2025 年 3 月 5 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-08683-y

来源：康嘉年華一点号