摘要：TIM-3于2002年被发现，最初存在于产生干扰素-γ（IFNγ）的CD4+T辅助1（Th1）细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）中，后来发现也在其他免疫细胞上表达。 其基因位于人类基因组5q33.3位点，编码的蛋白包含一个免疫球蛋白可变（IgV）结构
TIM-3于2002年被发现，最初存在于产生干扰素-γ（IFNγ）的CD4+T辅助1（Th1）细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）中，后来发现也在其他免疫细胞上表达。 其基因位于人类基因组5q33.3位点，编码的蛋白包含一个免疫球蛋白可变（IgV）结构域、一个粘蛋白茎结构域、一个跨膜结构域和一个胞质尾结构域。 TIM-3有四种已知配体：半乳糖凝集素-9（Gal-9）、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和癌胚抗原相关细胞黏附分子1（CEACAM-1）。 当TIM-3与Gal-9或CEACAM-1结合时，其胞质尾的酪氨酸残基会被磷酸化，进而抑制T细胞激活。
PD-1则于1992年被首次分离，属于CD28超家族，在多种免疫细胞上都有表达。 它有两个配体：PD-L1和PD-L2（属于B7家族）。 当PD-1与配体结合后，会招募SHP-2磷酸酶，进而抑制T细胞受体（TCR）和CD28的信号传导，最终抑制T细胞激活。 在肿瘤发生时，肿瘤细胞会利用PD-1/PD-L1通路逃避免疫系统的攻击。
在肿瘤微环境（TME）中，T细胞的功能衰竭是肿瘤进展的关键因素。PD-1通常在早期抑制CD8+T细胞对新抗原的反应，而TIM-3则主要在终末衰竭的T细胞中高表达。 研究发现，
如急性髓系白血病（AML）中的白血病干细胞、黑色素瘤、结肠癌、肝癌等实体瘤细胞。 在AML中，TIM-3高表达与不良预后相关，可能通过Gal-9介导的反馈机制促进白血病干细胞的自我更新。 癌细胞表面的PD-L1表达在肿瘤发生时也会显著增强，它不仅抑制T细胞功能，还具有促进癌细胞存活、增殖、侵袭和化疗耐药等肿瘤内在功能。
值得注意的是，
在非小细胞肺癌（NSCLC）等多种肿瘤患者血清中显著升高，且恶性程度更高的肺癌患者血清sTim-3水平更高。 高水平的sTim-3与NSCLC患者的不良预后显著相关，并且在接受PD-1阻断治疗的患者中，治疗无应答者的血清sTim-3水平显著高于应答者。 sTim-3通过与其受体CEACAM-1结合抑制T细胞功能、介导PD-1治疗抵抗。
联合治疗的协同机制与临床前证据TIM-3和PD-1作为免疫检查点，在抑制T细胞功能方面存在协同作用。研究表明，共表达TIM-3和PD-1的T细胞表现出更严重的衰竭，并且对PD-1单抗治疗无反应的患者往往与TIM-3的高表达相关。 因此，同时阻断这两个通路理论上可以协同恢复T细胞功能，增强抗肿瘤免疫反应。临床前研究支持这一设想：当PD-1抗体与TIM-3抗体联合使用时，会引起比单药更强的免疫反应。 在多种临床前模型中，
例如，在小鼠模型中，联合使用抗PD-1和抗TIM-3单克隆抗体可显著延长生存期，增强肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的扩增和细胞因子产生。
一些TIM-3抑制剂（如cobolimab、sabatolimab）已经进入临床试验阶段，用于与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗多种癌症。
AMBER试验（NCT02817633）是一项多中心、开放标签的1期研究，其2b部分评估了抗TIM-3单抗Cobolimab与抗PD-1抗体Dostarlimab联合治疗用于既往抗PD-(L)1治疗后进展的晚期/转移性NSCLC患者。
该研究纳入了85例患者，其中84例接受了治疗。患者接受三种剂量方案之一的静脉给药：100 mg、300 mg或900 mg的Cobolimab联合500 mg的Dostarlimab，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
主要疗效结果评估指标 全部患者 (n=84) 100mg组 (n=14) 300mg组 (n=41) 900mg组 (n=29)
客观缓解率（ORR） 8.3% 7.1% 9.8% 6.9%
疾病控制率（DCR） 21.4% 21.4% 22.0% 20.7%
中位无进展生存期（PFS） - 1.9个月 2.1个月 2.1个月
中位总生存期（OS） - 11.6个月 6.2个月 9.0个月
在安全性方面，所有剂量水平的安全性均可接受。 98.8%的患者发生了治疗中出现的不良事件（TEAE），其中54.8%为3级或以上；52.4%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），其中13.1%为3级或以上。 没有观察到与治疗相关的死亡事件。
基于疗效和安全性数据，300 mg的Cobolimab被确定为与500 mg Dostarlimab联合使用的推荐二期剂量（RP2D）。
其他TIM-3抑制剂的开发
· Sabatolimab（MBG453）：在治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）的临床试验中显示出一定疗效。
· LY3321367：一种抗TIM-3单抗，也处于早期临床阶段。
· TIM-3/PD-1双特异性抗体：例如RO7121661，旨在同时靶向TIM-3和PD-1两个免疫检查点。 国内也有一种TIM-3×PD-1双特异性抗体进入1期临床阶段，临床前数据显示其在PD-1耐药的小鼠模型中表现出优异的抗肿瘤能力，40天存活率达到85%，且具有协同效应。
例如，在AMBER试验中，300mg剂量的Cobolimab联合500mg Dostarlimab显示出较好的疗效和可耐受的安全性，被推荐为后续研究的剂量。
研究表明，治疗前肿瘤活检样本中TIM-3的表达水平可能与疗效相关，在AMBER试验中，达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）患者的治疗前TIM-3表达水平显著高于疾病进展（PD）患者。 血清中可溶性TIM-3（sTIM-3）的水平也可能是一个潜在的生物标志物。
深入研究耐药机制，例如其他免疫检查点的代偿性上调或肿瘤微环境的其他抑制因素，有助于开发新的联合策略。
在AMBER试验中，52.4%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），其中13.1%为3级或以上，19.0%的患者发生了免疫相关不良事件（irTEAE）。 因此，需要密切监测和管理毒性。
如TIM-3/PD-1双特异性抗体，可能提供更高效的阻断效果和更好的安全性。
如联合化疗、靶向治疗、放疗或其他免疫调节剂（如TGF-β抑制剂、PRMT5抑制剂等）。 GSK也计划推进Cobolimab联合Dostarlimab及化疗（多西他赛）用于晚期NSCLC患者的3期临床试验（COSTAR Lung试验）。
探索该联合策略在其他对PD-1/PD-L1抑制剂耐药或敏感的其他肿瘤类型中的价值。
鉴于可溶性TIM-3（sTIM-3）在介导PD-1治疗抵抗中的作用，开发抑制sTIM-3产生（如使用ADAM10/ADAM17抑制剂）或中和sTIM-3的策略可能增强T细胞对PD-1抗体治疗的响应性。
目前的临床证据（如AMBER试验）显示，Cobolimab联合Dostarlimab在既往抗PD-(L)1治疗进展的NSCLC患者中显示出一定的疗效迹象（虽然客观缓解率相对较低）和可控的安全性。 其他TIM-3抑制剂和TIM-3/PD-1双特异性抗体的开发也在进行中。
然而，这种联合治疗仍面临挑战，包括需要优化治疗方案、寻找预测性生物标志物、理解并克服耐药机制以及管理免疫相关毒性。未来研究应致力于解决这些问题，开发个性化的癌症免疫治疗策略，以提高抗肿瘤免疫反应，让更多患者从免疫治疗中获益。最终，TIM-3联合PD-1抑制剂能否成为临床实践的标准治疗之一，还需要更多大型的随机对照临床试验（如计划中的COSTAR Lung 3期试验）来验证其疗效和安全性。来源：eric28846一点号
