摘要：睡眠时相是指睡眠周期的不同阶段，不同阶段之间周期性的循环交替则称为睡眠结构。全身麻醉药物可以通过调控睡眠-觉醒环路或者影响昼夜节律改变睡眠时相，改善睡眠质量或导致睡眠障碍。目前，全身麻醉药物与睡眠时相之间的关系尚未明确，本文就全身麻醉药物对睡眠时相影响的研究进
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1121通信作者：杨建军
基金项目：国家自然科学基金（82171189）
【摘要】睡眠时相是指睡眠周期的不同阶段，不同阶段之间周期性的循环交替则称为睡眠结构。全身麻醉药物可以通过调控睡眠-觉醒环路或者影响昼夜节律改变睡眠时相，改善睡眠质量或导致睡眠障碍。目前，全身麻醉药物与睡眠时相之间的关系尚未明确，本文就全身麻醉药物对睡眠时相影响的研究进展进行综述，为围术期睡眠障碍的防治提供参考。
【关键词】睡眠时相；睡眠障碍；全身麻醉药物
睡眠时相改变可导致睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停患者的快速眼动睡眠缺失以及非快速眼动睡眠障碍可导致睡眠发生异常。机体昼夜节律紊乱、外部环境干扰、不良的睡眠卫生习惯以及药物等均可导致睡眠时相改变、睡眠障碍发生。睡眠障碍是指睡眠的启动或维持困难以及异常睡眠事件的发生，具体可表现为失眠、睡眠觉醒障碍、睡眠呼吸障碍、嗜睡症、异态睡眠和睡眠相关运动障碍［1］，多种睡眠障碍的发生机制与睡眠时相异常有关。全身麻醉药物可通过作用于睡眠觉醒相关脑区，导致各睡眠时相的总时间、潜伏期以及交替模式改变，部分麻醉药物还可以降低患者术后睡眠障碍的发生率［2］，改善其他类型的睡眠障碍［3-4］。本文就全身麻醉药物对睡眠时相影响及其机制的研究进展进行综述，为临床围术期睡眠障碍的防治提供参考。生理睡眠与全身麻醉
生理睡眠是一种自发的、有节律的过程，是一种自然产生的唤醒减少的状态，并由非快速眼动（non-rapid eye movement， NREM）睡眠和快速眼动（rapid eye movement， REM）睡眠循环交替构成。根据睡眠深度的加深，NREM睡眠可以分为N1、N2和N3期，且各睡眠时相在睡眠周期中所占比例各不相同。
全身麻醉是一种人为的神经生理状态，包括可逆的意识丧失、遗忘、镇痛以及维持生理稳定性。睡眠觉醒周期由位于下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）的生物钟调控。全身麻醉药物通过作用于与维持正常睡眠活动相关脑区及受体，如SCN、蓝斑区、腹侧被盖区、室旁丘脑区的GABA受体和N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate, NMDA）等，改变睡眠觉醒周期，影响昼夜节律。
生理睡眠与全身麻醉均表现为意识水平降低和自主功能下降。在局部脑电图特征方面，浅麻醉所诱导的K复合波、睡眠纺锤波以及慢波与非快速眼动睡眠的特征相似。此外，全身麻醉与内源性睡眠-觉醒系统具有重叠的部分，都可以通过内源性NREM睡眠和REM睡眠通路诱导意识丧失。生理睡眠与全身麻醉之间也存在明显差异，比如无意识的程度不同，表现为对刺激的反应、恢复至觉醒状态的过程不同。全身麻醉药诱发的神经振荡动力学与生理睡眠具有显著差异，并表现出药物特异性以及爆发性抑制。
全身麻醉药物对睡眠时相的影响及机制
静脉麻醉药
1. 丙泊酚。丙泊酚可以作用于睡眠-觉醒系统诱导镇静和无意识状态。丙泊酚改善睡眠的作用机制可能与中枢腹外侧视前区（ventrolateral preoptic nucleus, VLPO）的激活、下丘脑外侧核等觉醒相关系统的抑制相关［5］，此外，还可通过影响与内源性睡眠-觉醒相关的物质水平，调节睡眠结构［6］丙泊酚能够改善睡眠结构，调节昼夜节律紊乱。Rabelo等［7］研究表明，对呼吸性睡眠障碍患者采用丙泊酚诱导后，患者N3期睡眠比例增加，N1期睡眠比例显著减少，REM睡眠完全消除，而N2期睡眠不受影响。Xu等［4］研究表明，丙泊酚可改善难治性慢性原发失眠症患者的主客观睡眠状况，并且持续时间长达6个月。而Lewis等［8］认为，没有足够的证据证明丙泊酚可以改善ICU内成年患者的睡眠质量。以上试验结果的差异性可能与受试人群和睡眠障碍类型不同相关。2. 氯胺酮和艾司氯胺酮。氯胺酮是一种NMDA的非竞争拮抗药，由（R）-氯胺酮和（S）-氯胺酮两种对映体组成，并具有不同的药理性质。氯胺酮可有效阻断皮质中间神经元上的兴奋性NMDA受体，减少GABA神经递质释放，促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）生成以及增加慢波睡眠（slow-wave sleep， SWS）。此外，氯胺酮还可以通过影响与内源性睡眠-觉醒系统相关物质如食欲素和黑色素聚集激素的水平参与睡眠调节过程［6］Duncan等［9］研究表明，对难治性重度抑郁症患者单次输注氯胺酮0.5 mg/kg后，总睡眠时间、慢波活动和REM睡眠比例增加，此外N1期睡眠比例、N2期睡眠比例、REM潜伏期和清醒时间均减少，提示氯胺酮输注后患者睡眠结构更加稳定。氯胺酮或艾司氯胺酮输注还可使合并或不合并睡眠障碍患者的睡眠质量得到改善［10-12］。Banerjee等［13］动物研究表明，氯胺酮可在光照阶段缩短SWS比例，黑暗阶段增加SWS比例。Zhang等［14］研究表明，妇科开腹手术中泵注艾司氯胺酮0.2 mg·kg-1·h-1后，患者术后第2晚的N3睡眠比例增加，N1期睡眠比例、N2期睡眠比例、REM睡眠时间、总睡眠时间、睡眠效率以及睡眠质量的主观评分无明显差异。Koncz等［15］研究表明，艾司氯胺酮可以延长小鼠的REM和NREM睡眠潜伏期，缩短REM和NREM睡眠时间，但增加睡眠深度。综上所述，氯胺酮和艾司氯胺酮对合并睡眠障碍、抑郁症患者以及术后患者的睡眠均有一定的改善作用。
3. 苯二氮类药物。苯二氮类药物是术中常用镇静药，也是常用的治疗失眠的药物，通过作用于γ-GABA抑制性神经元诱导“睡眠”的产生。苯二氮类药物可能通过作用于GABA能系统直接介导降低伏隔核中乙酰胆碱和多巴胺的细胞外水平影响睡眠。苯二氮类药物可抑制REM睡眠，并具有剂量依赖性［16］Oto等［17］研究表明，ICU接受机械通气的患者，与应用咪达唑仑进行间断镇静比较，采用咪达唑仑持续镇静的患者，N1期睡眠时间、N2期睡眠时间增加，但差异无统计学意义；SWS和REM睡眠时间降低，夜间总睡眠时间增加。同样，Aeschbach等［18］研究表明，咪达唑仑15 mg单次给药可增加健康受试者的纺锤体波活动，抑制慢波活动。Zhang等［19］研究表明，在腹腔镜子宫切除术中，与应用丙泊酚进行麻醉维持比较，瑞马唑仑0.5～1.0 mg·kg-1·h-1泵注后，患者术后第1 d的深度睡眠比例下降，总睡眠时间减少，睡眠质量较差。同样得，对全膝或全髋关节置换术后的老年患者采用瑞马唑仑镇静后，睡眠质量没有得到显著改善［20］。瑞马唑仑能否治疗睡眠障碍，改善睡眠质量，未来仍需大量研究证实。4. 右美托咪定。右美托咪定是一种亲脂性咪唑衍生物，主要作用于α2肾上腺素受体，通过激活蓝斑核中的突触前和突触后α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，诱导睡眠。此外，右美托咪定还可以通过降低大脑皮层和皮层下唤醒系统的c-fos表达，并增加睡眠中枢VLPO的c-fos表达，增加NREM睡眠，缩短睡眠潜伏期，稳定睡眠结构［21］Chen等［22］研究表明，与仅接受舒芬太尼术后镇痛的子宫切除术患者比较，接受舒芬太尼和右美托咪定0.05 μg·kg-1·h-1联合术后镇痛患者的N1期睡眠比例减少，N2期睡眠比例增加，睡眠效率指数与主观睡眠质量明显改善。Romagnoli等［23］研究表明，在ICU患者中，与未接受右美托咪定镇静比较，接受右美托咪定滴定至Richmond激动镇静量表评分-1或-2分后，患者N1期睡眠比例降低，N2期睡眠比例、N3期睡眠比例升高，总睡眠时间延长，睡眠效率提高，主观睡眠质量得到改善。Akeju等［24］研究表明，右美托咪定可使健康受试者N3期睡眠时间延长，REN睡眠时间缩短，且此作用存在剂量依赖性。Huang等［25］研究表明，对于接受喉切除且术后进入ICU的患者，与未进行右美托咪定泵注比较，右美托咪定0.3 μg·kg-1·h-1泵注可以改善术后主观睡眠质量，增加N3期睡眠比例。同样，Dong等［26］研究表明，对于接受乳腺癌根治术的患者，与术中仅泵注丙泊酚比较，右美托咪定0.4 μg·kg-1·h-1复合丙泊酚泵注的患者术后深度睡眠时间延长。然而，Wu等［27］研究表明，右美托咪定0.1 μg·kg-1·h-1低剂量泵注可使ICU老年患者主观睡眠质量得到改善；N3期睡眠时间延长，但此差异无统计学意义。儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit, PICU）患儿采用右美托咪定、阿片类药物和苯二氮类药物的复合用药的镇静方案后，与年龄匹配的同龄儿童的正常睡眠参数比较，患儿浅睡眠时间延长，REM睡眠时间缩短，睡眠结构碎片化［28］，这一点与单独注射右美托咪定导致睡眠结构碎片化的减少不同。Zhang等［29］研究表明，对于接受大型腹腔镜手术后入ICU继续治疗的患儿，与仅用舒芬太尼进行术后镇痛比较，采用右美托咪定0.3 μg·kg-1·h-1和舒芬太尼0.04 μg·kg-1·h-1术后镇痛的患儿浅睡眠时间增加，REM睡眠比例减少。An等［3］将右美托咪定通过自控镇痛的方式用于失眠患者的治疗，结果表明，右美托咪定能明显改善睡眠质量。以上研究关于右美托咪定对具体睡眠时相之间的差异性，可能与受试者的人群、年龄、麻醉剂量以及复合用药的不同有关。吸入麻醉药吸入麻醉药可以通过作用于中枢神经系统的多个靶点产生麻醉效应。同时，吸入麻醉药还可通过调控SCN的GABA受体和抑制SCN的时钟基因Per2的mRNA的表达［30］。同时，吸入麻醉药还可激活下丘脑视前正中核和VLPO的γ-GABA能或谷氨酸能神经元，改变患者的睡眠结构［31］Li等［32］研究表明，与丙泊酚比较，七氟醚可使患者术后REM睡眠的比例升高，同时术后梦境发生率也更高。Mori等［33］研究表明，七氟醚和地氟醚均会使患者发生术后睡眠障碍。Moote等［34］研究表明，异氟醚吸入麻醉不会引起健康志愿者的总睡眠时间、睡眠效率、N1期睡眠以及REM睡眠发生显著改变，但深度睡眠比例降低，N2睡眠比例升高。于媛媛等［35］研究表明，对于接受七氟醚吸入麻醉的患者，与术前1 d睡眠比较，术后1 d的匹兹堡睡眠质量评分明显升高，褪黑素浓度显著降低；与丙泊酚麻醉比较，七氟醚对睡眠质量的影响更加短暂。吸入麻醉药可引起睡眠障碍，但能否通过调节睡眠时相改善睡眠质量，还需要未来更多的研究证实。此外，吸入麻醉对不同生理状态人群睡眠的影响仍需进一步研究。阿片类药物阿片类药物主要用于围术期疼痛管理和镇痛，通过作用于内源性μ、κ、δ受体发挥作用。在脑干的内侧桥网络中，阿片类药物可通过作用于μ受体，抑制外侧被盖核中乙酰胆碱的释放，抑制REM睡眠。此外，阿片类药物可作用于VLPO的μ、κ受体，影响慢波睡眠的产生。
阿片类药物被认为是术后睡眠障碍的重要影响因素，可导致睡眠碎片化和浅睡眠比例升高，抑制REM睡眠和深度睡眠，降低睡眠质量。注射吗啡可以缩短健康受试者慢波睡眠和REM睡眠的持续时间，并延长浅睡眠时间［36-37］。Bonafide等［38］研究表明，瑞芬太尼0.01～0.04 μg·kg-1·min-1泵注可使健康受试者的睡眠质量下降，REM睡眠比例降低；SWS比例降低，清醒时间延长，但差异无统计学意义。Robertson等［39］研究表明，慢性疼痛患者服用大剂量的阿片药物可能会导致夜间睡眠障碍加剧，睡眠结构异常。而Curtis等［40］研究表明，阿片类药物对患者SWS的影响与患者疼痛强度以及使用的阿片药物剂量相关，且并未发现REM睡眠被抑制。全身麻醉药物对各睡眠时相的总时间，深浅睡眠的比例，睡眠阶段之间的循环交替的影响各不相同（表1），对睡眠结构既有稳定作用，也有破坏作用。
小 结
全身麻醉药物可以通过部分内源性睡眠-觉醒通路或者影响昼夜节律改变睡眠时相，改善睡眠或导致睡眠障碍。在不同生理状态的人群中，不同全身麻醉药物对睡眠质量以及睡眠结构的影响不同。此外，多种全身麻醉药物的复合用药对睡眠的影响仍需进一步探索。未来可以通过研究全身麻醉药物对睡眠的影响指导临床用药，改善睡眠质量，对睡眠障碍患者的异常睡眠时相进行精准化、个体化治疗。
参考文献略。
DOI:10.12089/jca.2025.03.015
来源：新青年麻醉论坛一点号