摘要：很少有研究评估upadacitinib对严重特应性皮炎 (AD) 皮肤屏障功能和辅助 T 2 (Th2) 相关炎症生物标志物的影响。在这项研究中，我们跟踪了两名先前对常规治疗无效的AD儿科患者，并测量了他们的血清Th2相关趋化因子胸腺和激活调节趋化因子 (TA

摘要

很少有研究评估upadacitinib对严重特应性皮炎 (AD) 皮肤屏障功能和辅助 T 2 (Th2) 相关炎症生物标志物的影响。 在这项研究中，我们跟踪了两名先前对常规治疗无效的AD儿科患者，并测量了他们的血清Th2相关趋化因子胸腺和激活调节趋化因子 (TARC) 以及丝氨酸蛋白酶抑制剂鳞状细胞癌抗原 (SCCA) 2 的水平乌帕替尼治疗前4周期间的经皮失水 (TEWL)。

接受乌帕替尼治疗4周后，两名患者均表现出明显的临床改善，并降低了 TEWL、血液嗜酸性粒细胞计数以及血清 TARC 和 SCCA2 水平。 这些研究结果表明，upadacitinib可减弱Th2相关炎症标志物并促进皮肤屏障完整性。

介绍

特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性皮肤病，以皮肤屏障功能障碍和2型炎症为特征。 经表皮失水（TEWL）是皮肤屏障功能的关键临床指标。 例如，在成人中，每天两次在皮肤上局部使用强效外用类固醇持续四个星期会导致皮肤变薄和TEWL增加。 辅助性 T 1 (Th1) 细胞在慢性 AD 皮损中占主导地位，而辅助性 T 2 (Th2) 细胞因子水平在急性 AD 皮损中通常升高。 胸腺和激活调节趋化因子（TARC）由角质形成细胞合成，是一种Th2型趋化因子，在AD的发病和进展中发挥着关键作用。此外，鳞状细胞癌抗原 (SCCA) 2（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂）的表达在Th2型细胞因子（特别是白细胞介素 (IL)-4 和 13）的响应下上调。TARC 和 SCCA2 是与 Th2 主导的免疫反应本质上相关的重要炎症生物标志物。在AD中，血清 TARC 和 SCCA2 水平指示疾病的严重程度和进展。这些生物标志物是AD治疗有效性的关键指标。

此外，AD的全身疗法，包括口服Janus激酶 (JAK) 抑制剂和生物制剂，与传统的局部治疗一起使用时已显示出有效性。 例如，dupilumab专门针对 IL-4 和 IL-13 的 IL-4Rα 受体亚基，可降低湿疹和非湿疹皮肤的 TEWL并持续下调Th2细胞因子。相反，upadacitinib是一种具有JAK1选择性的口服JAK抑制剂。Upadacitinib 比 dupilumab 对抗 AD 更有效，并且可以改善皮肤屏障功能并减少 Th2 细胞因子。 然而，很少有研究同时评估接受upadacitinib治疗的 AD 患者的这些参数，特别是在儿科人群中。 在这种情况下，我们介绍了两名AD儿科患者，他们在开始upadacitinib治疗后4周内评估了血清 TARC 和 SCCA2 水平以及 TEWL 的变化。

案例展示

我们回顾性评估了两名患有严重AD的儿童，在开始upadacitinib治疗后 4 周内，使用 Tewameter TM Hex 装置（Courage + Khazaka，科隆，德国）测量 TEWL 以及血清 TARC 和 SCCA2 水平。 该研究方案经慈惠大学医学院伦理审查委员会批准，患者及其家长均签署了参与研究的知情同意书。

我们描述了这两个病例的临床过程。第一个病例是一名11岁女孩，在初次就诊时湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分为36.3。她接受了0.12%戊酸倍他米松软膏治疗面部湿疹，并改用0.03%他克莫司局部维持治疗。使用0.05%丁酸丙酸倍他米松软膏成功缓解了她的全身湿疹。她正在接受的维持治疗包括一种含有0.12%戊酸倍他米松和0.5�lgocitinib的软膏，这是一种局部JAK抑制剂。尽管经常使用抗组胺药非索非那定，但在六个月的强化治疗后，病情仍未得到缓解；因此，在她12岁时开始口服乌帕西替尼。

第二个病例是一名男孩，12 岁时就诊，初诊时 EASI 评分为 29.4。 其面部湿疹使用0.12%倍他米松戊酸软膏治疗，随后使用0.03%外用他克莫司维持治疗。 使用0.05%丁酸丙酸倍他米松软膏缓解全身湿疹，并使用含有 0.12% 戊酸倍他米松联合 0.5% delgocitinib 的软膏维持治疗。 口服抗组胺药，包括地氯雷他定和非索非那定，与这些治疗结合使用。 然而，尽管经过两年的强化局部治疗，湿疹仍然存在，需要开始乌帕替尼治疗。

图1-2显示了女孩和男孩分别在开始口服upadacitinib治疗之前的皮肤损伤。

因此，他们每天接受15mg口服upadacitinib治疗。 乌帕替尼治疗4周后，EASI、研究者整体评估 (IGA) 和以患者为导向的湿疹测量 (POEM) 评分有所改善。两名患者均出现严重症状，仍继续使用局部类固醇、他克莫司和德尔戈西替尼。 治疗第一周内皮肤改善明显，并在四个星期后保持不变（图 3-4）。

此外，接受乌帕替尼治疗 4 周后，他们的血液嗜酸性粒细胞计数以及血清 TARC、SCCA2 和乳酸脱氢酶 (LDH) 水平均有所下降。 治疗4周后，前臂手掌、前臂外侧和小腿外侧的TEWL测量值与治疗第一周的值相比显着改善（表 1）。

TEWL测量期间的温度变化范围为24.8°C至27.4°C，相对湿度变化范围为 25% 至 37%（表 1）。 在整个 4 周的治疗期间，乌帕替尼没有表现出任何需要停止治疗的明显副作用。

讨论

通过选择性抑制JAK并直接靶向各种细胞因子受体，口服JAK抑制剂在炎症性疾病中显示出治疗益处，包括AD。Upadacitinib因其JAK1特异性而特别有用。

在这项研究中，两名患者即使在开始乌帕替尼治疗之前进行强化局部治疗后，皮肤相关症状也没有得到充分改善。 这些患者没有潜在的精神疾病，包括自闭症，他们的初级保健医生证实，他们对处方局部药物治疗表现出良好的依从性。 然而，重要的是要认识到，在与医疗保健专业人员进行临床咨询期间报告的患者依从性可能并不始终反映对规定治疗方案的实际遵守情况。因此，不应忽视患者病情没有显着改善可能是由于对治疗方案的依从性不佳所致。 然而，对 AD 强化治疗疗效的回顾表明，在 123 名患有严重 AD 的儿童中，只有 107 名在接受包括局部类固醇在内的详细治疗方案后获得缓解。尽管进行了严格的局部治疗，但仍未得到缓解，我们将其归因于疾病的严重程度，同时强调了治疗依从性的重要性。

Dupilumab 等生物制剂（针对 IL-4 和 IL-13 的 IL-4Rα 受体亚基）的广泛临床试验表明，它们可以改善皮肤屏障功能和胞质分裂。 尽管 upadacitinib 理论上可抑制细胞因子 IL-4 和 IL-13，可能改善屏障功能并降低Th2细胞因子水平，但经验证据有限。

最近，萩野等人报道了一项为期12周的随访研究，受试者为31名12岁及以上的中度至重度AD患者，接受upadacitinib治疗，IgE、TARC 水平和血液嗜酸性粒细胞计数下降。

尽管如此，在所研究的两个病例中观察到总IgE水平有所增加，这表明乌帕替尼的4周治疗期可能不足以实现总IgE水平的显着降低。具体而言，病例 1中的患者在开始upadacitinib治疗前6个月的总IgE水平为 18,588 IU/mL，而病例2中的患者在开始治疗前两年的总 IgE 水平为 1,196 IU/mL。 这些结果表明，在乌帕替尼治疗开始之前，总 IgE 水平一直升高，这可能是尽管血清 TARC 水平下降，但观察到总 IgE 水平升高的原因。在给予upadacitinib之前，使用了局部 JAK 抑制剂 delgocitinib。 尽管delgocitinib是一种JAK抑制剂，但其全身吸收极少，导致血液浓度极低。

因此，乌帕替尼给药的影响被认为是最小的。 此外，萩野等人观察到乌帕替尼治疗 4 周后总 IgE 水平降低。然而，与观察到的血清 TARC 水平的变化相比，这种降低幅度不大。此外，只有三名患者年龄小于18岁，并且未评估重要的生物标志物，包括SCCA2水平和皮肤屏障功能。Mizuno 等人对使用 dupilumab 治疗 AD 后的血清 TARC 和血清 IgE 水平进行的研究表明，血清 TARC 水平比血清 IgE 水平更能指示 AD 治疗进展。 这些结果表明，仅根据总 IgE 水平评估 upadacitinib 治疗青少年 AD 的疗效可能是不合适的。 血清 TARC 和 SCCA2 水平可以提供更准确的治疗反应指示。 然而，未来的研究应包括对 upadacitinib 和 Th2 生物标志物的长期评估，以进一步证实这些发现。

在我们的研究中，upadacitinib不仅改善了Th2相关炎症标志物，而且在治疗的前 4 周内还改善了皮肤屏障功能。 具体而言，前臂手掌、前臂外侧和小腿外侧的 TEWL 测量值在第一周内得到改善，并在治疗的前 4 周内持续改善。 一个重要的考虑因素是 TEWL 受到温度和湿度等外部变量的影响。 然而，在本研究评估的两个案例中，温度和相对湿度的波动很小，并且由于研究周期相对较短（四个星期），它们对 TEWL 的影响被认为是微不足道的。

此外，炎症生物标志物包括血清 TARC、SCCA2、LDH 水平和嗜酸性粒细胞计数，在4周时显示出改善。 然而，在我们的两个案例中，没有观察到总IgE水平下降。 这可能是由于与其他生物标志物相比，总IgE反映疾病活动的能力相对较低。 在使用初期，Upadactinib似乎可以增强皮肤屏障功能并减弱Th2相关细胞因子。 然而，尚无研究评估口服JAK抑制剂（包括 upadacitinib）对Th2细胞因子或皮肤屏障功能的长期影响。 因此，需要进行纵向研究以更长的随访期来研究这些生物标志物。

皮肤屏障功能参数，例如角质层含水量或TEWL，可用于确定dupilumab 的治疗效果。 因此，在口服JAK抑制剂治疗期间监测临床参数、皮肤屏障完整性和Th2细胞因子浓度非常重要，重点是长期评估。我们的研究受到样本量小和随访时间短的限制。

结论

我们评估了口服JAK抑制剂upadactinib治疗四周期间TARC和SCCA2（Th2介导炎症的指标）以及TEWL（皮肤屏障功能的指标）的血清水平。据我们所知，在乌帕西替尼治疗期间，没有临床试验同时评估这些生物标志物。在接受口服JAK抑制剂治疗的AD患者中，同时评估Th2相关炎症标志物和皮肤屏障功能有助于监测治疗的有效性，需要对更多患者进行长期研究。

来源：掌跖脓疱病李忱医生