摘要：肺癌仍是全球范围内发病率和死亡率位列第一的恶性肿瘤。获益于病因预防意识的提高、筛查工作的推广和综合诊治水平的持续提高，我国肺癌患者5年生存率较前提高了10.0%以上。手术切除是早中期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC
本期「专家组稿」由首都医科大学宣武医院张毅教授、刘宝东教授担任执行主编，与首都医科大学宣武医院姚舒洋医生共同解读《非小细胞肺癌围术期免疫治疗的挑战》，为医者和患者提供更多参考。
张毅
▶ 医学博士、主任医师、教授、博士生导师
▶ 首都医科大学宣武医院胸外科主任
▶ 首都医科大学宣武医院大外科教研室主任
▶ 首都医科大学胸外科学系主任
▶ 国家老年疾病临床医学研究中心肿瘤诊疗中心执行主任
刘宝东
▶ 首都医科大学宣武医院胸外科主任医师、教授、硕士研究生导师、博士
▶ 中国医药教育学会肺癌医学教育委员会副主任委员
▶ 中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员
▶ 中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会常委
▶ 国家卫健委能力建设和继续教育肺癌专业委员会委员
▶ 国家肿瘤微创治疗技术创新战略联盟肺癌消融委员会副主任委员
▶ 中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会常委
▶ 中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组成员
▶ 北京胸外科专业委员会肺癌学组委员
▶ 北京医师协会介入放射专业医师分会常务理事
▶ 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专委会常委
▶ 中国抗癌协会胸腺肿瘤整合康复专委会委员
▶ 海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会重症肌无力学组常委
▶ 国家自然科学基金项目评议人
▶ 北京市科委生物医药和医疗卫生领域评审专家
▶ 教育部学位中心评审专家
姚舒洋
▶ 肿瘤学博士、副主任医师
▶ 宣武医院胸科化疗专业组组长
▶ 美国德克萨斯大学MD Anderson Cancer Center 研究性肿瘤治疗病房（Ⅰ期临床试验病房）博士后
▶ 中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会副秘书长
▶ 北京医学奖励基金会肺癌青委会委员
▶ 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会北京青委会委员
▶ 首都医科大学肿瘤学系委员
▶ 首都医科大学肿瘤学系肺癌学组委员
▶ 首都医科大学肿瘤学系肺癌学组委员
▶ 以第一作者在国内外杂志发表论文30余篇，其中SCI文章5篇， 参编专著2部，参编肺癌科普书籍2部；参与多项国际多中心临床试验。
▶ 主持首都医科大学临床与基础课题1项，并参与多项省部及科研项目和国家科学自然基金课题。
▶ 已从事肿瘤内科工作十余年，主要研究方向及工作重点为胸部恶性肿瘤的规范化诊断和内科个体化治疗。
题目：非小细胞肺癌围术期免疫治疗的挑战
◾ 作者：姚舒洋
◾ 执行主编：张毅、刘宝东
纳武利尤单抗在CheckMate-159研究中的出色表现，是免疫治疗在围术期治疗领域迈出的第一步。随后，越来越多的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究结果公布出来，国内外指南一致把免疫治疗作为NSCLC围术期的标准治疗。尽管如此，围术期免疫治疗的应用仍有诸多挑战，本文对近年来相关临床研究进行综述，为NSCLC患者围术期临床诊疗提供参考。
划重点
01 围术期免疫治疗的模式
1.1 术前新辅助免疫治疗
CheckMate-816[2]研究是新辅助免疫治疗联合化疗的代表性Ⅲ期临床研究。该研究入组ⅠB-ⅢA期NSCLC患者，随机接受纳武利尤单抗加含铂双药化疗和仅含铂双药化疗，每3周1次，术前进行3个周期治疗，随后进行根治性手术。该研究的主要终点指标为无事件生存事件（event-free survival，EFS）和完全病理缓解率（pathological complete response，pCR）。结果显示：联合治疗组中位EFS为31.6个月（95% CI:30.2~未达到），单纯化疗组为20.8个月，（95% CI，14.0-26.7），同时显示出疾病进展、复发或死亡的风险显著降低37%（疾病进展、复发或死亡的HR为0.63；P=0.005）。此外，联合治疗组的pCR率组为24.0%，远高于单纯化疗组的2.2%（P=0.005）。在新辅助化疗的基础上联合纳武利尤单抗并未增加不良事件发生率或影响手术的可行性。
2023年ESMO大会上[3]公布了中国亚组患者的数据，全组患者共97人（联合治疗组44人，化疗组53人），中位随访38.2个月时，联合治疗组中位EFS尚未达到（95% CI:23.4~未达到），单纯化疗组为13.9个月，(95% CI，8.3-34.3），同时显示出疾病进展、复发或死亡的风险显著降低53%（疾病进展、复发或死亡的HR为0.47；95% CI，0.25-0.88）。联合治疗组的pCR率组为25.0%，远高于单独化疗组的1.9%（P=0.005）。中国人群的数据与全球数据相似。1.2术后免疫辅助治疗
Impower-010[4]和Keynote-091[5]是针对IB-IIIA期NSCLC根治术后辅助免疫治疗的研究。Impower-010研究采用了分层检验的统计方式，中位随访32.2个月时[4]，与对照组相比，阿替利珠单抗可使PD-L1≥1％Ⅱ-ⅢA期患者复发或死亡的风险降低34%（DFS HR=0.66，95% CI：0.50～0.88，P=0.0039）。中位随访45.3个月时[6]，与对照组相比，阿替利珠单抗可使PD-L1≥1％Ⅱ-ⅢA期患者死亡风险降低29%（OS HR=0.71，95% CI：0.49～1.03），使PD-L1≥50％Ⅱ-ⅢA期患者死亡风险降低57%（OS HR=0.43，95% CI：0.24～0.78）。美国FDA和中国国家市场监督管理总局均已批准阿替利珠单抗用于经手术切除并且含铂化疗后的Ⅱ-Ⅲa期PD-L1≥1％NSCLC患者的辅助治疗。KEYNOTE-091[5]研究是一项评估帕博利珠单抗与安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。主要终点是总体人群和PD-L1高表达（TPS≥50％）人群的无疾病生存时间（disease-free survival，DFS）。中位随访35.6个月时，帕博利珠单抗组的DFS为53.6个月明显优于对照组的42.0个月（DFS HR=0.76，P=0.0014）。但是PD-L1高表达人群两组之间DFS没有显著差异（P=0.14）。目前，国内外指南推荐无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗可以用于根治性切除的IB（T≥4cm）-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗。1.3 新辅助+辅助免疫夹心式治疗（术前新辅助化疗联合免疫治疗，术后免疫单药维持治疗）
自2023年以来，多项新辅助+辅助免疫夹心式治疗的研究结果先后报道出来，相互验证了这一治疗模式的可行性。
AEGEAN研究[7]是一项Ⅲ期临床试验，旨在评估无EGFR及ALK突变的可切除ⅡA-ⅢB（N2）期NSCLC患者使用度伐利尤单抗进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。结果显示：相较安慰剂组，度伐利尤单抗组显著改善了患者的EFS（HR=0.68，P=0.004）；pCR率度伐利尤单抗组与安慰剂组分别为17.2%和4.3%（P[8]，相较安慰剂组，度伐利尤单抗组仍显著改善了EFS（NRvs30个月，HR=0.69）和DFS（NRvsNR，HR=0.66，P=0.0137），OS也有获益趋势（NRvs53.2个月，HR=0.89），同时安全性良好。KEYNOTE-671研究[9]是一项随机、双盲，旨在评估帕博利珠单抗在可切除Ⅱ-ⅢB（N2）NSCLC围手术治疗中(包含辅助与新辅助疗法)的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，也是目前唯一一个以OS作为主要终点的围手术期免疫治疗的研究。显著病理缓解率（major pathologic response，MPR）帕博利珠组与对照组分别为30.2%和11%（P[10]，36个月的OS率，帕博利珠单抗组为71%对比对照组的64%（OS HR=0.72，95% CI：0.56～0.93，P=0.0052）。中位的EFS，帕博利珠单抗组为47.2个月明显优于对照组的18.3个月（EFS HR=0.59 95% CI：0.48～0.72，PCheckMate-77T[11]研究是一项随机、双盲，旨在评估纳武利尤单抗在可切除ⅡA-ⅢB NSCLC围手术治疗中(包含辅助与新辅助疗法)的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究。中位随访25.4个月时，18个月的EFS率，纳武利尤单抗组为70.2%明显优于化疗组的50.0%（EFS HR=0.58，95% CI：0.42～0.81，PRational-315研究[12]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，评估替雷利珠单抗与安慰剂联合化疗在Ⅱ/Ⅲ期可手术NSCLC患者围手术期治疗中的疗效和安全性。主要终点为盲态独立中央审查（Blinded Independent Pathological Review，BIPR）评估EFS和MPR。2023年ESMO大会上公布了中期分析结果，pCR率替雷利珠单抗组达到了40.7%，明显高于对照组的5.7%（P＜0.0001），MPR率两组分别为56.2%与15%（P＜0.0001）。该数据是目前公布出来的免疫联合化疗新辅助治疗后达到的最高病理缓解率。
Neotorch研究[13]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，评估特瑞普利单抗与安慰剂联合化疗在Ⅱ/Ⅲ期可手术NSCLC患者围手术期治疗中的疗效和安全性。主要终点包括研究者评估的EFS和BIPR评估的MPR。结果显示：特瑞普利组的中位EFS尚未达到，对照组为15.1个月，同时显示出疾病进展、复发或死亡的风险显著降低60%（EFS HR=0.4，95% CI：0.28～0.57，P
划重点
02
两种围术期免疫治疗模式之争：术前新辅助对比新辅助+辅助免疫夹心式治疗
2024年WCLC大会上，Patrick M[14]把基于CheckMate-77T研究与CheckMate-816研究的患者个体水平的数据进行了分析，以评估围手术期纳武利尤单抗治疗方案在术后辅助治疗阶段中的贡献。主要终点是从手术时间开始通过盲法独立中央审查评估的EFS。数据截止时间为2024年4月26日（CheckMate-77T）和2021年10月20日（CheckMate-816），中位随访时间分别为33.3和29.5个月.结果表明，与新辅助纳武利尤单抗相比，围手术期纳武利尤单抗治疗可以获得明确的EFS获益，进一步把复发、转移或死亡风险降低40%，（未加权HR=0.59,95% CI:0.38-0.92）。在PD-L1
2024年WCLC大会上KEYNOTE-671研究[15]也更新了各亚组EFS和OS的数据，根据是否接受术后辅助治疗进行分析表明，接受辅助治疗具有额外的临床获益。AEGEAN研究[8]在二次中期探索性分析中说明，在接受辅助治疗的患者中，度伐利尤单抗组的EFS获益更为明显；且无论患者是否实现pCR，度伐利尤单抗组的EFS均更优。但随机化后因素探索性分析结果需谨慎解释，也不排除新辅助和辅助治疗阶段均有利于整体获益的可能。目前尚没有前瞻性研究来验证各模式的治疗疗效。与单纯化免新辅助治疗模式相比，围术期免疫治疗中免疫辅助治疗的价值仍需要进一步明确。夹心式治疗模式无法评估每个治疗阶段（新辅助和辅助）对治疗效果的分别贡献；而且还存在过度治疗的风险：不仅增加治疗的负担，还可能增加长期免疫相关毒性的风险。因此，未来进行Ⅲ期围术期免疫治疗的试验要求进行3臂或4臂的设计（图1a和图1b）。
图1a 3臂研究设
图1b 4臂研究设计（理想情况）
SOC：standard of care标准治疗
划重点
03 疗效预测的生物标志物的探索
关于免疫治疗疗效预测的生物标志物的研究仍在探索中。CheckMate-816、KEYNOTE-671、Neotorch、CheckMate-77T等研究均发现，虽然PD-L1高表达的人群从免疫治疗中获益最明显，但无论PD-L1表达水平如何，患者均能从新辅助治疗中获得改善，因此PD-L1表达水平并不是理想地寻找免疫治疗优势人群的生物标志物。
AEGEAN研究[8]更新了ctDNA清除与其他因素分层的生存结局。两组（89.6%）基线时ctDNA阳性（新辅助C1D1）患者中，所有pCR患者和>93%MPR患者在新辅助C4D1时实现ctDNA清除，这说明了未实现早期ctDNA清除的患者达到pCR的可能性较低。在两个治疗组中，与未实现ctDNA清除的患者相比，术前实现ctDNA清除患者的EFS能得到明显延长。不过，无论ctDNA清除状态如何，试验组相比对照组的EFS均显示出延长的趋势。在两个治疗组中，术前未实现ctDNA清除且未达到 pCR患者的EFS最差。而ctDNA清除患者无论是否达到pCR，EFS均长于未实现ctDNA清除且未达到pCR的患者。该更新的研究结果再次说明了ctDNA清除对围术期治疗和预后判断的指导作用。此外，KEYNOTE-671[15]研究更新了亚组及病理缓解和EFS相关性数据。其中，基于残存活肿瘤细胞（esidual viable tumor, RVT）%评估的病理学缓解，帕博利珠单抗组明显优于对照组，中位%RVT分别为29.5%与52.0%。帕博利珠单抗组%RVT在0%-5%、5%-30%、30%-60%以及＞60%的患者分别占31.9%、19.1%、31.6%和17.5%，对照组分别为12.3%、14.7%、38.0%和35.0%。较低的%RVT与更长的EFS相关，与对照组相比，在%RVT≤60%的各分组中，帕博利珠单抗组均有更高的EFS获益，而%RVT>60%的患者两组没有显著差异，所以这组患者接受辅助免疫治疗的价值有待进一步探讨。划重点
04 结语
长久以来，Ⅱ-Ⅲ期 NSCLC的治疗是临床上的难点，术后患者的复发转移导致治疗的失败。近五年来，围术期免疫治疗的出现彻底打破了围术期化疗的瓶颈，给更多的可手术患者带来了治愈的可能。三种主流的围术期免疫治疗模式中，术后免疫维持治疗能显著延长部分优势人群的无病生存时间和总生存时间，与其他两种模式互为补充；而术前新辅助免疫治疗与术前新辅助序贯术后辅助免疫的模式的选择还有争议，未来可能通过寻找理想的生物标志物或更严谨充分的试验设计，以期鉴别出治疗的最佳人群，在提高整体预后的基础上，兼顾降低不良反应的风险和治疗的花费。
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来源：医悦汇一点号
