摘要：3月27日，由中山大学附属第一医院研究员王骥团队牵头，联合辽宁大学与复旦大学科研人员的合作研究论文STING agonist-based ER targeting molecules boost antigen cross-presentation在国际顶级期

3月27日，由中山大学附属第一医院研究员王骥团队牵头，联合辽宁大学与复旦大学科研人员的合作研究论文STING agonist-based ER targeting molecules boost antigen cross-presentation在国际顶级期刊《自然》（Nature）上在线发表。中山大学附属第一医院精准医学研究院王骥研究员为论文最后通讯作者，复旦大学基础医学院陆路研究员、辽宁大学生命科学院曾颖玥副教授为论文共同通讯作者。中山大学附属第一医院王夏峰副研究员、博士生黄章屏、尚丽茹助理研究员、博士后蒋娟，复旦大学博士后邢立晓为论文共同第一作者。

疫苗是目前针对传染病最常用和经济有效的防治措施（预防性疫苗），同时也在肿瘤等领域成为了重要治疗手段（治疗性疫苗）。然而，无论是预防性疫苗在针对快速变异的病原体方面，还是治疗性疫苗在根除慢性感染和肿瘤方面，效果都不尽如人意。在疫苗行使效应的过程中，CD8+ T细胞的高效诱导是最关键的目标之一。然而，在传统重组蛋白疫苗中，外源抗原需要经历复杂的交叉递呈过程，包括从溶酶体逃逸进入细胞质，再转运至内质网加工，最后装载到MHC-I分子上后递呈到细胞表面。前人研究主要关注于激活抗原递呈细胞的佐剂设计，或者将抗原投递到细胞质中的新型递送系统的研发。然而，抗原从细胞质递送内质网的关键“最后一公里”，则一直缺乏精准靶向的分子工具和技术。因此，开发一种低免疫原性的高效内质网靶向分子，用于精准调控抗原在细胞质中的递送，提升抗原交叉递呈效率，是疫苗研究领域的重大需求之一。研究团队以干扰素基因刺激蛋白（STING）蛋白为靶点，开发了靶向STING蛋白的高亲和力内质网靶向分子（STING agonist-based ER targeting molecules，SABER）。该分子的设计实现了双重功能：第一是偶联多肽后可将抗原精准靶向至内质网，并且聚集抗原，形成抗原递呈关键酶富集区，促进抗原交叉递呈；第二是SABER拥有的STING激动剂的功能，可显著激活STING下游通路，增强佐剂效应。

研究团队证明SABER能显著增强树突状细胞（DC）的抗原交叉递呈并且激活DC。增强CD8+ T细胞免疫反应诱导的能力优于现有主要佐剂（Poly I:C，ODN1018，ISCOM）5倍以上。在多种肿瘤预防模型以及治疗模型中，SABER技术也表现良好。在肿瘤新抗原疫苗中，SABER疫苗联合治疗能显著抑制小鼠肿瘤生长，延长小鼠生存期，效果显著强于目前的临床金标准。在传染病疫苗中，SABER同样能诱导更为强烈的CD8+ T细胞免疫反应，且单独免疫SABER就能诱导针对新冠BA.5.2亚变体的保护，病毒载量下降100倍。此外，SABER还可以诱导更高滴度的中和抗体，同时体现出高效的疫苗佐剂效应。

该研究的主要贡献：新型内质网靶向分子SABER将抗原递送策略从传统针对组织与细胞尺度的“宏观”路径，革新为细胞器水平的“微观”靶向。此技术不但能够提升CD8+ T细胞免疫反应，而且兼具增强体液免疫反应的佐剂效应。因此，有望在未来的临床应用中发挥重要作用，为癌症和传染病的防治带来新策略，为下一代预防性和治疗性疫苗研发提供了关键的理论技术。

来源：老刘的科学讲堂