摘要：结直肠癌的治疗已进入“精准医学”时代，其中RAS和BRAF基因状态的评估对于制定个体化治疗方案、预测治疗效果和判断患者预后至关重要。它们能帮助医生判断患者是否能从某些靶向药物（特别是抗EGFR治疗）中获益。

结直肠癌的治疗已进入“精准医学”时代，其中RAS和BRAF基因状态的评估对于制定个体化治疗方案、预测治疗效果和判断患者预后至关重要。它们能帮助医生判断患者是否能从某些靶向药物（特别是抗EGFR治疗）中获益。

RAS基因家族（主要包括KRAS和NRAS）是EGFR信号通路上的关键基因。当发生突变时，会持续激活下游信号通路，导致细胞不受控制地增殖和存活。

患者有较大概率能从抗EGFR单抗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）治疗中获益，尤其是左半结肠和直肠癌患者。

约占45%-50%，提示患者无法从抗EGFR治疗中获益。临床指南通常推荐这类患者采用化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的方案。

BRAF基因同样位于EGFR信号通路的下游，其中V600E突变是最常见的类型。

主要集中在BRAF V600E突变（占BRAF突变的90%以上），但非V600E突变也逐渐受到关注。

BRAF V600E突变是明确的不良预后指标，与侵袭性强、易转移、生存期短相关。

BRAF V600E突变患者通常不能从抗EGFR单药治疗中获益。但其存在也提示了可能的靶向治疗组合（如BRAF抑制剂+抗EGFR药物+MEK抑制剂）。

其临床意义可能与V600E不同，预后相对较好，且不影响抗EGFR药物的选择，但目前不常规开展检测。

RAS和BRAF突变通常与微卫星不稳定性（MSI）状态一起评估。值得注意的是，RAS、BRAF突变与Her-2扩增/过表达、NTRK融合等通常存在相互排斥的现象。

检测基因 常见突变 发生率 主要临床意义 靶向治疗推荐

RAS (KRAS/NRAS) 外显子2/3/4 40%~50% (KRAS) 抗EGFR治疗耐药 不推荐抗EGFR单抗；推荐抗VEGF治疗

3.8% (NRAS)

BRAF V600E 5.4%~6.7% (亚洲) 预后不良标志 推荐BRAF抑制剂联合治疗（如西妥昔单抗+维莫非尼）

MMR/MSI dMMR/MSI-H 约15% (整体) 免疫治疗敏感；Ⅱ期预后好 免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）

约5% (晚期)

Her-2 扩增/过表达 约5% 后线治疗靶点 抗Her-2治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）

NTRK 基因融合 0.35% 罕见靶点 NTRK抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼）

是金标准。通常使用手术切除、内镜活检或穿刺获取的肿瘤组织，经福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）后制片。

务必确保标本中肿瘤细胞含量足够（通常要求>50%），以避免假阴性。

同时，应尽量使用原发灶或肝转移灶的标本，其与转移灶的一致性较高（可达94.1%），而淋巴结或肺转移灶的一致性相对较低（约81.3%）。

根据FIRE-4研究，液体活检相比组织活检能更全面地识别基因变异，克服肿瘤异质性，发现约13%的组织活检判读为RAS野生型的患者实际存在突变，还能额外检出7%的BRAF V600E突变。其优势在于无创、可重复、动态监测，尤其适用于无法获取组织、或需要监测耐药突变出现的患者。

传统方法，但灵敏度相对较低（通常只能检测出突变比例>10%-20%的突变）。

如ARMS-PCR，灵敏度高，可检测出1%左右的突变。

可同时检测RAS、BRAF以及其他多个基因（如PIK3CA、HER2、NTRK等）的全部外显子。

“常规检测”优于“按需检测”。即在获取肿瘤组织（手术或活检）后即刻检测，避免在急需用药时因等待检测结果而延误治疗。

RAS/BRAF检测最大的价值在于“筛除”可能无效的患者。抗EGFR药物价格昂贵且有其特有的皮肤毒性等副作用，避免对突变患者使用，可以直接为患者节省经济成本并减少不必要的痛苦。

不同检测方法、平台、实验室的灵敏度和特异性可能存在差异，需要推动标准化和质控。

随着技术成熟和成本下降，液体活检有望成为动态监测肿瘤基因演化、提示耐药机制的常规工具，实现真正的“实时精准医疗”。

针对BRAF V600E突变患者，未来的研究重点是优化“BRAF抑制剂+抗EGFR抗体±MEK抑制剂”等联合方案的疗效和用药顺序。

beyond RAS/BRAF，如PIK3CA突变（可能与阿司匹林疗效相关）、HER2扩增、NTRK融合、TMB以及POLE/POLD1 等新兴标志物正在被研究，以扩大能从靶向和免疫治疗中获益的人群。

推动检测技术标准化、纳入医保覆盖范围，使更多患者能从中受益，是临床推广的重要环节。

来源：eric28846一点号