摘要：我们的基因组中散布着称为“逆转录转座子”的DNA片段，它们可以在基因组中移动。一旦被释放，其中一些会杀死神经细胞并促进炎症 —— 这一发现可能为神经退行性疾病的治疗带来启发。

我们的基因组中散布着称为“逆转录转座子”的DNA片段，它们可以在基因组中移动。一旦被释放，其中一些会杀死神经细胞并促进炎症 —— 这一发现可能为神经退行性疾病的治疗带来启发。

早在2008年，神经病毒学家蕾妮·杜维尔（Renée Douville）就在死于运动障碍性疾病ALS（肌萎缩侧索硬化，俗称“渐冻人症”）的人的大脑中发现了一些奇怪的东西：病毒蛋白。

但这些人并未感染任何已知病毒。

相反，原本源自病毒、并仍潜伏在这些患者染色体中的古老基因被唤醒，并开始大量产生病毒蛋白。

我们的基因组中布满了久远病毒的碎片，这些通常是数百万年前病毒感染的后代。这些曾经是外来的DNA片段大多是一种称为“逆转录转座子”的类型；它们占据了人类基因组的40%以上。

我们的基因组充满了来自古代病毒感染的DNA，即所谓的“跳跃基因”。其中大部分是逆转录转座子，它们通过RNA中间体进行自我复制；较小一部分是“剪切-粘贴”型的DNA转座子。

大多数时候，许多逆转录转座子似乎是无害的。但杜维尔和其他人正在探究一种可能性，即某些被重新激活的逆转录转座子可能造成严重损害：它们可以降解神经细胞、引发炎症，并可能是某些阿尔茨海默病和ALS病例的潜在原因。

将逆转录转座子与神经退行性疾病（即神经细胞衰退或死亡的疾病）联系起来的理论仍在发展中；即使其支持者虽然乐观，但也持谨慎态度。“这还不是共识观点，”纽约石溪大学复兴医学院的神经生物学家乔什·杜布瑙（Josh Dubnau）说。而且逆转录转座子不能解释所有神经退行性病例。

然而，越来越多的证据表明它们可能是一些病例的根源。如今，在对人类脑组织、果蝇和小鼠进行了十多年的研究后，研究人员正在将他们的想法付诸最终测试：对ALS、阿尔茨海默病及相关疾病患者进行临床试验。这些试验借用了HIV药物库中的抗逆转录病毒药物，并已取得初步但富有希望的结果。

与此同时，科学家们仍在探索病毒重新激活如何演变成全面爆发的疾病，这个过程可能以杜布瑙等人所说的“逆转录转座子风暴”为标志。

跳跃的基因

逆转录转座子是一种“跳跃基因”。这些DNA片段能够（或曾经能够）通过复制或从某个位置移除自身，然后将自身粘贴到新位置，从而在基因组中移动。逆转录转座子是“复制-粘贴”型的。

许多逆转录转座子是古老的伙伴：杜布瑙说，有些甚至早于智人（Homo sapiens）的进化，或者早在动植物分化之前就已存在。他推测，它们的前身可能交替存在于宿主染色体之外和稳定地嵌入宿主染色体之中。

经过这么长时间，一些逆转录转座子仍保留着在人类DNA中跳跃的能力。为此，它们利用逆转录酶进行自我复制，HIV等一些病毒也使用这种酶将RNA序列复制成DNA。一旦被复制，这些残留的病毒就可以插入染色体的新位置。

如果想到基因组中布满了逆转录病毒基因，其中一些还能在基因组中跳跃，这很可怕，但别担心，现就职于温尼伯曼尼托巴大学的杜维尔说。值得注意的是，一些逆转录转座子已经承担了有益的工作，协助身体完成诸如维持干细胞、胚胎和神经系统发育等任务。

而且许多逆转录转座子处于休眠状态或已损坏，细胞有办法让它们（大部分）保持安静。一种技术是将它们储存在缠绕得非常紧密的DNA区域，使得复制基因所需的分子机器无法靠近它们。

本质上，细胞把它们塞进壁橱，然后砰地关上门。

但越来越多的证据表明，随着人们年龄增长，那扇壁橱门可能会吱呀作响地打开，让逆转录转座子溢出。它们随后具体会做什么尚不确定。一些科学家认为，问题主要不在于它们四处跳跃并使DNA突变，而在于它们病毒般的RNA和蛋白质会扰乱正常的细胞活动。

“我认为当转座子被激活时，真正驱动毒性的是它们制造了所有这些在细胞看来像病毒的东西，”罗德岛州普罗维登斯市布朗大学的神经生物学家贝斯·弗罗斯特（Bess Frost）说。细胞会相当合理地做出反应，产生防御性炎症，这通常与神经退行性病变有关。

逆转录转座子似乎还与通常与神经退行性疾病相关的异常蛋白质（如TDP-43、tau蛋白）协同作用，损害或杀死神经细胞，甚至可能首先引发疾病。

与ALS的联系

科学家们早就怀疑病毒与ALS之间存在联系，ALS会导致控制运动的运动神经元退化。但当最终发现这种联系时，却与任何人预想的都不太一样。

在21世纪初，科学家们报告称，一些ALS患者的血液中，以及更罕见地在脊髓液中，存在病毒酶逆转录酶。有些人的逆转录酶水平与HIV感染者相当。

但杜布瑙说，当时“没人能找到病毒”。

最终，杜维尔和同事在一些死于ALS的人的大脑中发现了一种残留病毒的证据，这是一种称为HERV-K的逆转录转座子。从那时起，科学家们开始在人、实验室动物和培养皿中的细胞中建立将跳跃基因与ALS联系起来的证据。一个团队在2017年报告称，在某些ALS患者的大脑中，许多跳跃基因被激活了。

杜维尔的同事还记录了HERV-K造成的损害：当他们将一段来自该逆转录转座子的基因植入小鼠体内后，动物的神经细胞突触萎缩，并表现出ALS样症状。

当科学家们集中研究可能是什么唤醒了HERV-K时，一种熟悉的蛋白质出现了。叫做TDP-43，它早已被证实与ALS有关。但甚至在那之前，人们就发现它参与细胞对逆转录病毒HIV的反应。

科学家们在20世纪90年代发现，TDP-43在细胞核中工作，它抑制HIV基因的激活。它也在那里调节人类基因。但在ALS或相关疾病额颞叶痴呆（FTD）患者的神经元中，TDP-43会离开细胞核，进而在细胞质中形成异常的团块。这些团块与许多神经退行性疾病有关，并可以在细胞间传播。而当TDP-43离开细胞核时，它也在基因调控中留下了一个缺口，扰乱了许多基因的活性水平。

变坏的TDP-43足以引起神经退行性变，但研究表明，它放弃其核内职责也可能唤醒逆转录转座子。一项对死于ALS或FTD的人脑细胞的研究揭示，当TDP-43离开细胞核时，某些逆转录转座子旁边紧密缠绕的DNA开始松动和解开。研究人员发现，在培养的细胞中，TDP-43的缺失使某些逆转录转座子摆脱了束缚。换句话说，壁橱门现在半开着，允许逆转录转座子跳出来四处活动。

与此同时，杜布瑙和他的合作者正在研究关于TDP-43及其在大鼠、小鼠和人类中控制的基因的数据。他们发现TDP-43可以自然地粘附多种跳跃基因的RNA，这表明正常的TDP-43可能有一种方式继续控制它们，即使它们已经设法被复制成RNA。在FTD患者以及TDP-43量异常高或低的大鼠和小鼠中，这种相互作用发生了改变——非常像是TDP-43无法再控制这些跳跃基因了。

杜布瑙的研究小组也转向了果蝇。该小组在2013年至2023年的一系列论文中报告，衰老和人类TDP-43基因都会导致果蝇大脑中的逆转录转座子从染色体壁橱中溜出，诱导脑细胞杀死邻近细胞，并引发神经退行性变。此外，某些逆转录转座子的激活也导致TDP-43在细胞核外聚集在一起，形成一个恶性循环，使得TDP-43和逆转录转座子相互强化对方的异常行为。杜布瑙说，超过某个临界点后，“它就自行爆发了。”

基于所有这些发现的总和，杜布瑙提出了ALS可能的发展方式：正常情况下，细胞核中的TDP-43有助于抑制逆转录转座子。但如果衰老或其他干扰导致TDP-43离位，那些曾经沉默的逆转录转座子就会活跃起来，产生病毒样的RNA和蛋白质。虽然逆转录转座子可能通过跳入新的DNA位置或刺激炎症而自行诱发疾病，但它们也对TDP-43起作用。它们迫使更多的TDP-43离开细胞核并在细胞质中聚集，导致进一步的神经退行性变，并扩散到邻近细胞。

这并非所有类型ALS的病因，ALS是一种具有多种可能诱因的复杂疾病。但在2019年一项对死后脑样本的研究中，杜布瑙和同事发现，大约五分之一的ALS患者具有高水平的逆转录转座子激活和TDP-43功能障碍。

与tau蛋白和阿尔茨海默病的联系

在ALS研究进展的同时，其他科学家正在探索逆转录转座子与神经退行性变中另一种毒性蛋白——tau蛋白之间的联系，这种蛋白在阿尔茨海默病患者的脑细胞中扭曲成难以控制的缠结。弗罗斯特说，它影响逆转录转座子是因为它和TDP-43一样，在保持逆转录转座子沉默方面发挥作用。

这种维持作用是tau蛋白与细胞内部骨架相关联的下游效应。该骨架在物理上与细胞核的骨架结构相连，而核骨架又锚定着使逆转录转座子沉默的紧密缠绕的DNA。当tau蛋白发生病变时，它会改变细胞主骨架的结构，使其更僵硬。弗罗斯特和同事发现，这种结构缺陷一直传播到核骨架和染色体，就像拉紧网的一侧的线可以改变另一侧的形状一样。

弗罗斯特在2014年报告称，这种结构效应可以解开果蝇染色体中紧密缠绕的部分，从而损害它们的神经元。到2018年，她已经证明tau蛋白问题释放了果蝇中的跳跃基因。

“它们确实在跳跃，”她说，从它们原来的染色体位置跳到果蝇脑细胞中的其他位置。而这些跳跃基因导致了神经细胞的死亡。

弗罗斯特和同事还研究了哺乳动物 —— 小鼠——并在2022年报告称，在tau蛋白功能失常的小鼠中，逆转录转座子也被激活了。

与此同时，弗罗斯特和其他人检查了死于tau蛋白相关疾病（如阿尔茨海默病）的人脑细胞，这也揭示了激活的逆转录转座子。

根据另一个团队2022年发表的研究，这种逆转录转座子的唤醒似乎发生在疾病早期。在即将发展成阿尔茨海默病的人的血液样本中，就在他们的症状严重到足以被诊断为阿尔茨海默病之前，逆转录转座子基因复制成RNA的活动激增，形成了一场“逆转录转座子风暴”。

来自HIV治疗的策略

越来越多的证据表明，重新激活一度安静的逆转录转座子，无论是通过功能失调的tau蛋白还是TDP-43，都可能造成严重破坏。一个潜在的治疗方法很快被想到：既然这些逆转录转座子很像病毒，科学家推断抗病毒药物可能会有所帮助。

方便的是，医生已经有抑制逆转录病毒的药物：数百万人服用抗逆转录病毒药物来控制HIV或防止其在其细胞中立足。

事实上，多年来的多项研究已经调查了来自HIV治疗方案中的、能够阻断逆转录酶的药物。在细胞、果蝇和小鼠中，这些药物降低了逆转录转座子活性和神经退行性变。

这些药物已被充分了解且通常安全，并且已经进入神经退行性疾病的试验阶段。例如，研究人员在40名ALS患者中测试了为期24周的抗逆转录病毒疗程的安全性。研究人员在2019年报告称，不仅大多数人安全完成了试验，而且他们血液中的HERV-K水平下降了，并且他们的ALS症状进展似乎有所延迟。

弗罗斯特最近公布了一项小型试验的结果，其中12名早期阿尔茨海默病患者服用了24周的逆转录酶抑制剂。她的主要目的是确定治疗是否安全，结果确实是安全的 —— 但研究人员还观察到参与者脊髓液中炎症标志物的下降。

杜布瑙和弗罗斯特都在Transposon Therapeutics公司的科学顾问委员会任职，该公司在42名ALS和/或FTD患者中测试了其自家的逆转录酶抑制剂。公司称该药物耐受性良好，并显示出神经退行性变和炎症减轻的迹象，以及不可避免的症状恶化的延迟。该公司正在计划进行更大规模的试验；它还计划在ALS、阿尔茨海默病和一种相关的基于tau蛋白的疾病 —— 进行性核上性麻痹患者中测试其药物。

弗罗斯特和杜布瑙（他们最近为《神经科学年度评论》总结了该领域）都不认为单靠抗逆转录病毒药物是解决由转座子助长的阿尔茨海默病或ALS的方法。正如杜维尔指出的，这些药物设计为仅作用于特定的靶酶 —— 它们不会对其他逆转录转座子基因、RNA或蛋白质起作用，而这些也可能刺激损害神经的炎症。

与此同时，随着证据积累表明逆转录转座子可能与其他神经退行性和炎症性疾病有关，如帕金森病和多发性硬化症，科学家们的视野正在超越ALS和阿尔茨海默病。

“这确实在加速，”弗罗斯特说。

来源：知新了了一点号