摘要：近日，美国埃默里大学（Emory University）代明骥课题组报道了抗菌二萜天然产物(−)-psathyrin A的对映选择性全合成，该分子具有独特的6/4/5/5四环碳骨架和七个连续立体中心（包含三个相邻的全碳季碳中心）。此合成策略以商业可得的2-甲基
导读
近日，美国埃默里大学（Emory University）代明骥课题组报道了抗菌二萜天然产物(−)-psathyrin A的对映选择性全合成，该分子具有独特的6/4/5/5四环碳骨架和七个连续立体中心（包含三个相邻的全碳季碳中心）。此合成策略以商业可得的2-甲基-2-环戊烯-1-酮为起始原料，通过铜/NHC催化的对映选择性共轭加成，并以1-溴-2-丁炔捕获生成的烯醇中间体，成功构建前两个立体中心（包含一个全碳季碳中心）。通过Suzuki–Miyaura交叉偶联反应引入芳香环作为六元环前体，再经金(I)催化的Conia-ene反应构建5/5并双环体系及第二个全碳季碳中心。在完成芳环的伯奇还原、水解反应及双键异构化后，采用Baran还原烯烃偶联策略（即MHAT引发的烯烃-烯酮自由基环化反应）构建四元环并确立第三个全碳季碳中心。这一关键自由基环化反应完成了四环碳骨架的构筑，为后续的官能团修饰奠定基础，最终作者以19步实现了(−)-psathyrin A的首次全合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.5c11534。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文
2020年，中南民族大学刘吉开和冯涛团队从脆柄菇属真菌发酵液中分离出了psathyrins A和B两种二萜天然产物。该类分子具有前所未有的6/4/5/5四环骨架，含七个连续手性中心（包括三个全碳季碳中心），其环丁烷结构存在显著环张力。生物活性测试显示其对金黄色葡萄球菌和肠沙门氏菌有微弱抑制活性（MIC50分别为14-23 μg/mL和78-102 μg/mL）。生物合成途径起始于GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate），通过多烯环化、氢迁移等步骤形成关键中间体。近日，美国埃默里大学代明骥课题组基于对萜类天然产物全合成及金属催化氢原子转移（MHAT）自由基环化技术的长期研究，选择psathyrin A作为目标分子，重点采用MHAT引发的自由基环化策略构建其高张力环丁烷核心骨架，而非缩环和 [2+2]环加成方法。逆合成分析表明，以前体化合物9为关键中间体，通过金催化Conia-ene反应、Suzuki-Miyaura偶联等步骤构建五元环及季碳中心，最终实现四环骨架的立体可控合成。作者的合成路线始于串联铜催化异丙基格氏试剂的对映选择性共轭加成反应，并随后与18进行丙炔基化将化合物16转化为20（Scheme 1）。该化合物的对映体曾在作者peyssonnoside A的全合成中得到。在此研究中，作者使用手性N-杂环卡宾（NHC）配体19，实现了多克级规模的合成，以87%的收率和81%的对映选择性得到产物20。随后采用Comins的策略将20转化为乙烯基三氟甲磺酸酯15后，通过与市售的(4-甲氧基苯基)硼酸21进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，以70%的收率得到22。使用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）对22进行亲电环氧化反应可以得到环氧化物23。有趣的是，在氘代氯仿中进行NMR分析时，23开始发生Meinwald重排生成酮24。为加速重排进程，可以向反应体系中加入对甲苯磺酸，从而以87%的收率获得酮24。值得注意的是，后续的Au(I)催化Conia-ene环化反应无需预先形成硅烯醇醚，这可能是由于C1位α-质子的酸性所致。在甲苯溶液中，使用AuCl(PPh₃)和AgOTf与24反应，可以以81%的收率得到双环产物25，其环连接处具有邻位全碳季碳中心，为后续进行MHAT引发的自由基环化构建四元环及第三个全碳季碳中心奠定了基础。
遗憾的是，作者未能通过氧化脱芳构化策略制备类似10a的底物，因为C14酮羰基会与新形成的二烯酮进一步反应导致副反应。此外，使用底物25进行自由基环化的尝试也未成功。因此作者转向制备烯酮底物27：首先用LiAlH₄将25的酮羰基还原为仲醇，随后通过一锅法的伯奇还原和水解反应，再对仲醇进行乙酸酯保护，顺利得到26。接下来的双键异构化反应具有挑战性，由于该反应转化率较低，且非对映选择性对反应时间、温度和规模敏感。当使用1.79克26在0 °C下用HCl（1.0 M乙醚溶液）于THF中反应6小时，转化率约为30%。回收的原料经相同条件再次反应，循环两次后以61%收率（dr = 8.5/1）得到产物27，其余原料得以回收以避免大量损失。令人欣喜的是，主要非对映异构体在C2位具有所需立体构型。接下来，利用Baran还原烯烃偶联条件（Fe(acac)₃, PhSiH₃, EtOH），化合物27经历MHAT引发的自由基环化，以88%的收率得到28，充分展示了MHAT化学在构建张力环体系中的高效性。
在获得四环产物28后，作者着手进行外围官能团修饰以完成(−)-psathyrin A的全合成。C5酮羰基除促进MHAT自由基环化外，还可通过一锅法Rubottom氧化（选择性形成硅烯醇醚并进行二羟基化）在C6位引入羟基，以51%的产率得到29。生成的仲醇用TBS醚保护后，基于Mander的策略在C4位引入甲酸酯，该羧酸酯是目标分子中羟甲基的前体。随后的一锅法α-硒化和氧化顺式消除以78%的收率得到化合物30。此时需将C5酮基还原为亚甲基，使30转化为31。该转化通过Luche还原和Barton-McCombie脱氧过程实现。值得注意的是，张力环丁烷在该自由基脱氧过程中保持稳定。接着用DIBAL-H还原31的羧酸酯和乙酸酯基团，所得伯醇选择性保护为TBS醚，以94%收率得到32。最后通过IBX氧化C4位仲醇，并用HF/吡啶脱除两个TBS保护基，最终以19步完成(−)-psathyrin A的全合成。值得强调的是，虽然从自由基环化产物28到(−)-psathyrin A（1）需要9步反应，但由于各步反应时间短且效率高，整个反应可在2天内完成。
总结
代明骥课题组首次完成了(−)-psathyrin A的对映选择性全合成（19步）。该合成过程的核心是通过MHAT引发的自由基环化构建psathyrin A中高度拥挤的环丁烷环。该工作不仅展示了MHAT化学在C–C键形成中的高效性，更拓展了其在张力环体系构建中的应用。其他关键步骤包括：串联对映选择性共轭加成-烷基化反应、Suzuki–Miyaura反应以及Au(I)催化Conia-ene反应。
文献详情：
Total Synthesis of (−)-Psathyrin A Enabled by Radical Cyclization.Weizhao Zhao, Reem Al-Ahmad, Mingji Dai*.
J. Am. Chem. Soc.2025
https://doi.org/10.1021/jacs.5c11534
来源：化学加