Nat Commun | 南方医科大学等团队首次揭示NEXN蛋白抑制血管钙化机制，为心血管疾病治疗提供新靶点

摘要：血管钙化——这种看似“骨头长进血管壁”的病理现象，是冠心病、慢性肾病等患者心血管事件的重要推手。近日，南方医科大学珠江医院联合多机构的研究团队在《自然·通讯》（Nature Communications）发表最新成果，首次揭示了NEXN蛋白在血管钙化中的关键保

血管钙化——这种看似“骨头长进血管壁”的病理现象，是冠心病、慢性肾病等患者心血管事件的重要推手。近日，南方医科大学珠江医院联合多机构的研究团队在《自然·通讯》（Nature Communications）发表最新成果，首次揭示了NEXN蛋白在血管钙化中的关键保护机制：它通过与钙泵蛋白SERCA2结合，促进后者SUMO化修饰并增强稳定性，从而阻止血管平滑肌细胞（VSMC）向骨样细胞转化，为干预血管钙化提供了全新靶点。

NEXN作为与血管平滑肌细胞表型转化及血管钙化相关的高置信度基因的鉴定

血管钙化：沉默的“血管硬化剂”

数据显示，约60%的冠心病患者合并中重度血管钙化，其可使心肌梗死风险增加3倍以上；慢性肾病患者的血管钙化进展更快，5年内心血管死亡率高达50%。

传统观点认为，血管钙化是被动的矿物质沉积，但近年研究发现，这是血管平滑肌细胞主动“变身”的结果——原本负责收缩血管的VSMC会丢失收缩相关基因（如MYH11、ACTA2），转而高表达骨形成标志物（如RUNX2、BMP2），最终分泌钙化基质小泡，形成血管壁内的“类骨组织”。这一过程被称为“表型转化”，是血管钙化的核心驱动因素。

然而，哪些分子调控了这一关键转化？此前研究提示，NEXN（Nexilin）蛋白可能与心血管疾病相关：它是心肌细胞中连接肌动蛋白和Z盘的骨架蛋白，突变可导致心肌病；全基因组关联研究还发现其基因位点与冠心病风险相关。但它是否直接参与血管钙化，机制如何尚不明确。

多维度证据锁定NEXN：从人群到动物的“双向验证”

在血管钙化的体外和体内模型中，NEXN的表达均被下调

研究团队首先通过三组独立的转录组数据“大海捞针”：包括5/6肾切除诱导的大鼠血管钙化模型（GSE146638）、小鼠动脉粥样硬化斑块的scRNA-seq数据（GSE131780），以及小鼠主动脉老化的scRNA-seq数据（GSE164585）。通过差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA），他们筛选出12个与VSMC收缩表型高度相关的候选基因，其中NEXN在钙化组中显著下调，且在人类钙化主动脉组织中表达更低（免疫荧光验证）。

为验证NEXN的功能，团队构建了两种动物模型：

基因敲除模型：特异性敲除VSMC中的NEXN（NexnismKO小鼠），发现其主动脉钙化面积、钙含量及骨化标志物（RUNX2、BMP2）表达均显著高于野生型小鼠；

过表达模型：通过腺相关病毒（AAV）在VSMC中过表达NEXN，结果显示主动脉钙化体积减少约40%，骨化标志物水平下降。

无论是敲除还是过表达实验，结果都指向同一结论：NEXN是血管钙化的抑制开关。更重要的是，研究团队在两个独立的人类队列中发现，冠状动脉NEXN mRNA水平越高，冠状动脉钙化评分（CAC）越低，孟德尔随机化分析证实这种关联具有因果性。

NEXN敲低在体外和体内均加重了血管钙化

分子机制揭秘：NEXN“绑定”SERCA2，守护钙稳态

过表达NEXN在体外和体内均缓解了血管钙化

NEXN如何抑制钙化？研究团队通过免疫共沉淀（Co-IP）和质谱分析，在VSMC中筛选出NEXN的关键互作蛋白——SERCA2（肌浆网/内质网钙ATP酶2）。这是一种负责将细胞质中钙离子泵回肌浆网（SR）的“钙泵”，其功能异常会导致胞内钙超载，激活钙依赖的促钙化信号通路（如NF-κB、MAPK）。

进一步实验证实：

NEXN稳定SERCA2：过表达NEXN可上调SERCA2蛋白水平（不影响mRNA），而敲除NEXN则导致SERCA2降解加速；

SUMO化是关键修饰：SERCA2需通过SUMO化（小泛素样修饰）维持稳定性和活性。NEXN可促进SERCA2的SUMO1修饰，且这一过程由其299-671氨基酸片段介导（该片段含肌动蛋白结合域和免疫球蛋白样域）；

功能验证：使用SUMO化激活剂N106处理NEXN敲除小鼠，可显著减少钙化；而SUMO化抑制剂ML792则会抵消NEXN过表达的保护作用。

简言之，NEXN通过"抓住"SERCA2并推动其SUMO化，让钙泵更稳定地工作，维持胞内钙平衡，从而阻止VSMC向骨样细胞转化。