体内 CAR-T 细胞疗法为罕见 T 细胞淋巴瘤带来新希望

摘要：血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）是一种罕见且难治的外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL），现有化疗方案疗效差，患者 5 年生存率仅 30% 左右。本文介绍了一项突破性研究：科学家通过改造慢病毒载体，在体内特异性靶向 CD8⁺T 细胞，使其表达抗 CD4

摘要：血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）是一种罕见且难治的外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL），现有化疗方案疗效差，患者 5 年生存率仅 30% 左右。本文介绍了一项突破性研究：科学家通过改造慢病毒载体，在体内特异性靶向 CD8⁺T 细胞，使其表达抗 CD4 嵌合抗原受体（CAR），成功清除小鼠模型中 CD4⁺恶性 T 细胞，显著延长生存期。这是首次实现体内生成 CAR-T 细胞治疗 T 细胞淋巴瘤，为 AITL 等罕见疾病提供了全新治疗思路，有望降低治疗成本并扩大应用范围。

一、AITL：一种 “棘手” 的罕见淋巴瘤

1.1 疾病特点与治疗困境

外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）是一组复杂的恶性肿瘤，占所有淋巴系统恶性肿瘤的 12%-15%，包含 20 多种亚型，其中血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）是最具代表性的一种。AITL 多发于老年患者，确诊时多为晚期，伴随脾脏肿大、肝肿大、全身淋巴结肿大等症状，还可能出现皮疹、免疫球蛋白升高、自身免疫疾病表现等。

遗憾的是，治疗 B 细胞淋巴瘤的化疗方案对 PTCL 效果极差。AITL 患者经传统化疗后，5 年生存率仅约 30%，且由于病例罕见，难以开展大规模临床试验，导致其治疗长期处于 “未被满足的医疗需求” 状态。

1.2 疾病根源：CD4⁺滤泡辅助 T 细胞的恶性转化

研究发现，AITL 的恶性驱动细胞是CD4⁺滤泡辅助 T 细胞（Tfh），这类细胞具有 “Tfh 表型”（CD4⁺、PD-1 高表达、CXCR5⁺、ICOS⁺），与正常 Tfh 细胞的基因特征高度相似。由于恶性细胞与健康细胞表面标志物重叠，传统治疗难以精准靶向，易损伤正常组织。

为突破这一困境，研究团队此前构建了一种独特的小鼠模型（mAITL 小鼠），通过在 T 细胞中过表达糖酵解酶 GAPDH，模拟人类 AITL 的临床和病理特征，为新疗法的研发提供了理想的实验平台。

二、CAR-T 细胞疗法：从 “体外改造” 到 “体内生成”

2.1 CAR-T 细胞疗法的原理与局限

CAR-T 细胞疗法是近年来抗癌领域的重大突破，其原理是通过基因工程改造患者自身 T 细胞，使其表达能识别癌细胞表面抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而精准攻击肿瘤细胞。然而，传统 CAR-T 疗法需体外分离、改造和扩增 T 细胞，过程耗时、昂贵，且可能改变 T 细胞的功能表型，限制了其普及。

对于 T 细胞淋巴瘤，CAR-T 疗法还面临一个特殊难题：若 CAR 靶向的抗原在正常 T 细胞表面也存在，会导致 CAR-T 细胞攻击自身（即 “自相残杀”），无法有效扩增和发挥作用。

2.2 创新思路：靶向 CD8⁺T 细胞的慢病毒载体

为解决上述问题，研究团队设计了一种靶向 CD8⁺T 细胞的慢病毒载体（LV）。该载体通过改造麻疹病毒的包膜糖蛋白，使其仅能进入 CD8⁺T 细胞，并携带编码抗 CD4 CAR 的基因。这一设计确保 CAR 仅在 CD8⁺T 细胞中表达，既能识别并清除 CD4⁺恶性细胞，又避免了对正常 CD4⁺T 细胞的过度攻击，同时防止 CAR-T 细胞 “自相残杀”。

三、实验验证：从细胞到动物模型的突破

3.1 体外实验：高效表达与精准杀伤

研究团队首先在小鼠 AITL 肿瘤组织中验证了该载体的效果。结果显示，慢病毒载体能高效转导 CD8⁺T 细胞，使CAR 表达率高达 85%（图 1），且转导后的 CD8⁺T 细胞在接触 CD4⁺恶性细胞后大量扩增，分化为功能性细胞毒性 T 细胞，显著清除 CD4⁺恶性细胞（图 2）。

进一步实验表明，这些 CAR⁺CD8⁺T 细胞能分泌干扰素 -γ（IFN-γ）、颗粒酶 B 和穿孔素等细胞毒性分子，且对同样表达 CD4 的巨噬细胞无明显损伤，证明其靶向性和安全性（图 3）。

[图 1 CD8 靶向慢病毒载体对小鼠 T 细胞的特异性转导](图 1 来源：Krug et al. J Exp Clin Cancer Res (2024) 43:262)图 1 显示 CD8 靶向慢病毒载体（mCD8-LVs）仅高效转导 CD8⁺T 细胞，而传统 VSV-G-LV 会同时转导 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞，证明其特异性。

[图 2 抗 CD4 CAR 在 CD8⁺T 细胞中的表达效率](图 2 来源：Krug et al. J Exp Clin Cancer Res (2024) 43:262)图 2 表明，PGK 启动子驱动的抗 CD4 CAR 在 CD8⁺T 细胞中表达量显著高于 EF1α 启动子，为后续实验奠定基础。