摘要：前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其高度异质性和复杂微环境使得精准诊疗面临巨大挑战。近年来，RNA表观遗传修饰——尤其是N6-甲基腺苷（m6A）——作为基因表达的“暗物质”，在肿瘤发生发展中逐渐崭露头角。然而，m6A在前列腺癌中的全局调控网络及其临床意义

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，其高度异质性和复杂微环境使得精准诊疗面临巨大挑战。近年来，RNA表观遗传修饰——尤其是N6-甲基腺苷（m6A）——作为基因表达的“暗物质”，在肿瘤发生发展中逐渐崭露头角。然而，m6A在前列腺癌中的全局调控网络及其临床意义仍是一团迷雾。

2025年3月24日，多伦多大学何厚胜团队以及加州大学洛杉矶分校PaulC. Boutros团队合作在Nature Genetics发表文章The Landscape of N6-Methyladenosine in Localized Primary Prostate Cancer。该研究首次系统绘制了局限性前列腺癌的m6A全景观图谱，揭示了m6A修饰如何通过遗传变异、肿瘤缺氧和微环境重塑驱动临床异质性，并鉴定出关键致癌靶点VCAN。研究为前列腺癌的分子分型、预后评估及靶向治疗提供了全新视角（图1）。

通过对162例局限性前列腺癌样本的m6A测序（meRIP-seq）及多组学整合分析，研究团队鉴定出5种m6A分子亚型。这些亚型与肿瘤侵袭性（如病理T分期、IDC/CA亚型）、基因组不稳定性及术后复发风险显著相关。

这项研究的另一个突破是证明了肿瘤缺氧可以直接改变m6A修饰模式。研究发现，突变较少的亚型表现出更接近正常氧水平的m6A修饰模式，为肿瘤生物学提供了新的见解。进一步探索这些缺氧与m6A相互作用的机制，可能为其功能作用和潜在治疗意义提供重要线索。

并且，研究团队通过识别全基因组m6A数量性状位点（m6A-QTL）评估了遗传风险，揭示了活跃m6A位点的等位基因失衡，并发现了与前列腺癌风险及临床结果相关的m6A-QTL，包括驱动基因的RNA和蛋白质丰度变化。例如，rs4951018位点通过调控SLC45A3的m6A修饰，与其RNA和蛋白丰度显著相关。值得注意的是，这些发现支持并扩展了早期关于m6A-QTL在人类疾病中存在及其重要性的报道。

最后，通过生存分析和功能验证，研究锁定VCAN基因mRNA上的m6A修饰为关键预后标志物。携带m6A修饰的VCAN mRNA通过招募IGF2BP家族的阅读蛋白来稳定其mRNA并增强翻译，显著促进前列腺癌细胞增殖、迁移和转移（图2）。利用可编程的dCasRx/METTL3工具靶向增强VCAN的m6A修饰后，癌细胞侵袭能力显著提升，为基于m6A编辑的精准干预提供了直接证据。

VCAN m6A修饰通过IGF2BP蛋白增强mRNA稳定性与翻译从而促进肿瘤

本研究不仅构建了首个前列腺癌m6A调控网络，还开发了创新算法HistogramZoo，实现了跨样本m6A峰的高精度整合。结合单碱基分辨率测序技术（SAC-seq），团队验证了m6A修饰在肿瘤异质性中的核心地位。

总之，该研究标志着我们对前列腺癌表观转录组景观的理解迈出了重要一步。研究结果强调了靶向m6A介导的基因调控作为治疗该疾病的新方法的潜力。然而，仍需进一步研究以全面阐明m6A修饰的机制及其对前列腺癌生物学的影响。未来的研究应致力于在更大规模的队列中验证这些发现，并探索靶向m6A修饰在前列腺癌中的治疗意义。

何厚胜教授表示：“m6A如同基因表达的‘调音师’，在前列腺癌中谱写了复杂的分子乐章。未来，我们将扩大队列验证m6A标志物的跨种族普适性，并探索基于m6A编辑的个体化治疗策略。”

多伦多大学玛格丽特公主癌症中心何厚胜教授和美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院PaulC. Boutros教授为这篇文章的共同通讯作者。副研究员许鑫, 博士生Helen Zhu，博士后Rupert Hugh-White和Julie Livingstone为共同第一作者。

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来源：顾人不顾己