摘要：肾脏疾病的治疗与管理已成为全球健康的重大挑战之一，亟需创新治疗策略。近期，基于纳米颗粒的药物递送取得重大进展，利用纳米颗粒独特的物理化学性质，可实现向肾脏的靶向、可控治疗递送，最大限度地提高药物的疗效，并减少副作用。纳米技术在肾脏疾病治疗中的应用虽尚处于早期阶

前言

肾脏疾病的治疗与管理已成为全球健康的重大挑战之一，亟需创新治疗策略。近期，基于纳米颗粒的药物递送取得重大进展，利用纳米颗粒独特的物理化学性质，可实现向肾脏的靶向、可控治疗递送，最大限度地提高药物的疗效，并减少副作用。纳米技术在肾脏疾病治疗中的应用虽尚处于早期阶段，但对于改善治疗效果具有变革性潜力。本综述评估了大量体内研究，强调了纳米技术介导的肾脏治疗前景、挑战与机遇。

纳米颗粒--药物递送载体

纳米颗粒因形状、大小和化学特性而独具特点，被广泛应用于治疗药物的递送和控释，能改善难溶性化合物的溶解度和药代动力学（图1）。当前许多治疗性分子的肾脏清除效果欠佳，疗效和药物暴露水平不足。将纳米颗粒靶向特定器官或组织，可将脱靶效应降至最低，通过提高局部药物浓度来增强治疗效果，同时可降低整体用药剂量。同时，纳米材料可经设计实现药物的控释，并优化治疗指数。

近几年，纳米颗粒已成为肾脏靶向药物递送的有效工具，其尺寸范围在1~450纳米之间，能够抵达肾脏的不同区域。然而，为实现治疗效果，优化尺寸、靶向特异性、药物控释、清除率和安全性至关重要。

图1 各种纳米颗粒类型的概述

纳米颗粒各自的优势和局限性，以及用于增强其功效和靶向能力的最常见的表面功能化策略。纳米颗粒由含有治疗有效负载的核心组成，由保护性外层包裹。修饰纳米颗粒表面最大限度地减少了与周围环境的不必要相互作用，能够靶向递送到特定的器官或细胞，提高了治疗精度。NP，纳米颗粒；ScFv，单链片段可变区；ssDNA，单链DNA。

影响肾脏转运及靶向疗效的因素

纳米颗粒的尺寸大小

特定大小的纳米颗粒能够穿过肾脏的窗孔结构，抵达肾小球和肾小管细胞。研究表明，尺寸为10-20纳米的纳米颗粒可以穿过肾小球滤过屏障。理论上，大小在20-100纳米范围内的较大纳米颗粒无法穿过肾小球基底膜，但可以利用毛细血管内皮细胞中的窗孔（约70-80纳米）进入系膜区（图2A）。

图2 不同大小的纳米颗粒靶向肾脏内细胞的潜在途径

PTEC，近端肾小管上皮细胞。

纳米颗粒可在肾脏中积累的另一种机制是它们能分解成更小的颗粒。例如，最初大小在60-100纳米之间的含阳离子环糊精聚合物，在与肾小球基底膜带负电荷的蛋白聚糖相互作用后，能够穿透肾脏，随后分解成更小的片段。同样，阳离子中尺度纳米颗粒（350-400纳米）已被证明能选择性地积累于近端肾小管上皮细胞，与其他器官相比，其在肾脏中的积累效率高达7倍（图2B）。在肾小球肾炎（GN）和糖尿病肾病等病症中观察到的肾小球滤过屏障窗孔被破坏，会影响纳米颗粒的留存，这项观察结果对于开发肾脏特异性药物递送系统至关重要（图3）。

图3 健康肾脏与CKD肾脏

(A)肾小球：作为主要的滤过单位，肾小球包括内皮糖萼、内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞。MC 和基质支持毛细管结构。

(B)肾小球滤过屏障：带负电荷的内皮糖萼可防止蛋白质渗漏。300-350 nm 厚的肾小球基底膜，由蛋白聚糖、层粘连蛋白（如层粘连蛋白521）和4型胶原组成，作为大小选择性凝胶 (2-8 nm) 发挥作用。足细胞具有交错的足突（4-11 nm间隙）和带负电荷的糖萼（约 200 nm 厚），对于选择性过滤至关重要。

(C)损伤小管：近曲小管上皮细胞易受损伤，影响电解质、葡萄糖和蛋白质的重吸收。结构和功能变化会破坏这些过程。

(D)损伤的肾小球：肾小球高血压、炎症和毒素可引起足细胞脱落和剪切应力。损伤指标包括内皮糖萼受损、系膜细胞扩增和细胞外基质过度生成。

(E)损伤肾脏的肾小球滤过屏障：肾小球基底膜增厚，常见于糖尿病肾病，可损害滤过。纤维化和 IV 型胶原、层粘连蛋白、蛋白聚糖和内皮糖萼损伤增加通透性并降低滤过能力。ECM，细胞外基质；GBM，肾小球基底膜；GFB，肾小球滤过屏障；MC，系膜细胞。创建对象

纳米颗粒表面电荷

纳米颗粒在肾脏中的转运也受其表面电荷的影响。相关研究表明，表面带正电和带负电的纳米颗粒能够抵达不同的肾脏细胞。多项研究提示，带正电和电中性的纳米颗粒通常更容易穿过肾小球基底膜，带负电的纳米颗粒更有潜力抵达近端肾小管上皮细胞。

纳米颗粒的核心材料

纳米颗粒的核心材料极大地影响着它们与肾脏的相互作用以及生物分布。根据密度依赖循环理论，低密度纳米颗粒（10克/立方厘米）对内皮具有更强的浮力，从而增强细胞间相互作用。此外，有机和无机纳米颗粒的积累情况可能有所不同。值得注意的是，由软材料制成的纳米颗粒可能更有效地穿透肾小球基底膜，使其更适合靶向近端肾小管上皮细胞。表面化学性质也显著影响循环时间、与肾小球的相互作用以及肾脏清除率。

纳米颗粒在肾脏疾病中的应用研究

为全面概述肾脏靶向药物递送的各种纳米载体，本综述分析了100多项体内研究的数据，结果表明（图4）：

尺寸小于10纳米和大于200纳米的表面功能化纳米颗粒，分别通过顶端和基底外侧靶向近端肾小管上皮细胞，发炎的肾小球可能会接受更大的颗粒（约30纳米）到达肾小管区域。

尺寸在43-123纳米之间的纳米颗粒可靶向系膜，10-100纳米的纳米颗粒可靶向足细胞。由于糖萼带负电荷，可能会阻碍纳米颗粒的摄取，不过许多靶向纳米颗粒同样带负电荷，尤其是针对近端肾小管上皮细胞的纳米颗粒。相反，带正电荷的颗粒（10-100纳米）可以穿过内皮窗孔，但会滞留在肾小球基底膜，这使正电荷纳米颗粒更易靶向系膜。

带有聚乙二醇（可延长血液循环时间）的聚合物纳米颗粒是目前开发最常用的肾脏靶向纳米颗粒之一，在肾脏病治疗中的靶向性表现出色。

图4. 总结文献综述信息的饼状图显示，聚合物材料是研发肾脏靶向纳米颗粒时最常用的材料

此外，大多数靶向肾脏组织或细胞的纳米颗粒带负电荷、经过表面功能化处理，尺寸在10到100纳米之间。被动靶向是将纳米颗粒导向肾脏组织或细胞的主要策略，其中聚乙二醇化是最常用的表面功能化方法。近端肾小管上皮细胞是大多数实验的主要靶点，研究者研发出了尺寸在1到450纳米之间、有无表面功能化处理皆有的纳米颗粒来靶向这些细胞。IP，腹腔注射；IV，静脉注射；NS，未指明；SC，皮下注射 。

肾脏药物递送纳米疗法面临的进展与挑战

目前已有几种纳米疗法进入临床试验阶段，部分产品获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准，主要用于癌症治疗。聚乙二醇化脂质体阿霉素（Doxil）于1995年获批上市，是首个获得FDA批准的纳米颗粒疗法，旨在降低阿霉素的心脏毒性。其他获批的化疗纳米颗粒包括盐酸柔红霉素脂质体（DaunoXome）、注射用盐酸阿糖胞苷脂质体（DepoCyt）和注射用紫杉醇（Abraxane）。然而，肾脏仍然是纳米颗粒药物递送领域一个尚未充分探索的靶点，肾脏药物递送方面仍存在重大挑战。

物种特异性差异

虽然肾脏滤过和免疫反应的基本机制在不同物种间具有保守性，但人类和啮齿动物在肾脏功能和结构上的差异会影响纳米颗粒的药代动力学和生物分布，进而影响其疗效。因此，从动物模型向人类临床应用过渡时，确定纳米颗粒的最佳剂量仍然颇具挑战性，为了弥合这一转化差距，进一步完善临床前研究以及开发更精密的动物模型至关重要。

蛋白质冠的形成

纳米药物主要通过静脉注射给药，血液中含有数千种不同的蛋白质，但只有特定部分蛋白质能够结合到纳米颗粒表面，形成蛋白质冠。对纳米颗粒蛋白质冠的研究仍是一个有待深入探讨的问题。

肾脏纳米疗法的安全性和生物相容性

无论是急性肾脏病还是慢性肾脏病，都需要中长期治疗，本身就有一定的全身和局部毒性风险。而研究表明，某些纳米颗粒可能在体内积累，导致免疫反应或肾脏损伤，尤其是对于长期接受治疗的肾脏病患者。比如，某些金属氧化物纳米颗粒在体内的积累会导致氧化应激，进一步加重肾脏损伤。因此，如何确保纳米颗粒的生物相容性，减少潜在的毒性反应，是当前亟待解决的问题。

纳米颗粒的制造与大规模生产

纳米颗粒的制备过程复杂且成本较高，这限制了其大规模生产和普及应用。为了实现临床应用，必须简化纳米颗粒的生产工艺并降低成本。一些研究者正在探索使用可降解材料如PLGA、脂质体等作为纳米颗粒的基础，以实现高效的生产和更好的临床转化。

未来展望

纳米疗法作为一种新兴的治疗方法，在肾脏疾病的治疗中展现出了巨大的潜力。未来，需要多学科合作，深入了解肾脏疾病病理生理学和细胞表面标记物以开发有效的纳米载体，加强肾脏病纳米治疗药物的临床转化。随着技术的不断进步，未来纳米疗法有望为肾脏病提供更精准、个性化的治疗方案，成为肾脏疾病患者的新希望。

参考文献

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来源：医脉通肾内频道