摘要：P2X7受体作为一种重要的ATP门控阳离子通道，其功能及调控机制一直是科研人员关注的重点。该受体广泛参与细胞的多种生理及病理过程，包括炎症反应、疼痛信号传导、神经免疫学等多个热门研究方向。JNJ-47965567（AbMole，M6848）是一种具有中枢通透性
P2X7受体作为一种重要的ATP门控阳离子通道，其功能及调控机制一直是科研人员关注的重点。该受体广泛参与细胞的多种生理及病理过程，包括炎症反应、疼痛信号传导、神经免疫学等多个热门研究方向。JNJ-47965567（AbMole，M6848）是一种具有中枢通透性、高亲和力且强选择性的P2X7拮抗剂，为研究P2X7受体的功能及相关机制提供了有力的工具。
一、JNJ-47965567的作用机制
JNJ-47965567（AbMole，M6848）是目前研究中常用的亲和力高、选择强的P2X7 拮抗剂之一。P2X7受体是P2X受体家族中的一员，该家族属于ATP门控阳离子通道，能够响应细胞外ATP的信号并介导阳离子跨膜转运。P2X7受体在免疫细胞中，如巨噬细胞、单核细胞、小胶质细胞等均有较高水平的表达，这与其在免疫炎症反应中的作用密切相关[1]。在神经系统中，神经元和神经胶质细胞也存在P2X7受体的表达，参与神经系统的生理和病理过程。在免疫反应中，P2X7 受体的激活可诱导 NLRP3 炎症小体的组装和激活，促进 IL-1β、IL-18 等促炎细胞因子的释放，参与炎症的启动和放大。在细胞凋亡和焦亡过程中，P2X7 受体的持续激活可导致膜大孔的形成，促进促凋亡因子的释放，最终引发细胞死亡（图1）[2]。在神经系统中，P2X7 受体参与神经元的信号传递、突触可塑性的调节以及神经胶质细胞的活化等过程，与学习记忆、神经炎症等密切相关[1]。
图 1. The mechanism of P2X7 receptor in inflammation and immunity[2].
JNJ-47965567（AbMole，M6848） 能够精准地嵌入 P2X7 受体胞外域的负变构口袋 。这一负变构口袋与 ATP 结合的正构口袋相邻却相互独立，其内部由 ASP92、LYS297、TYR295 等关键氨基酸残基环绕，这些残基的独特空间排列与化学性质，构成了JNJ-47965567特异性结合的结构基础。当 JNJ-47965567 进入负变构口袋后，通过与这些残基形成一系列弱相互作用，如氢键、范德华力等，稳定受体的非激活构象，从而阻止ATP与正构口袋结合和后续的受体激活级联反应。这种结合方式并非直接竞争 ATP 的结合位点，而是通过变构效应间接调控受体活性，并赋予了 JNJ-47965567 高度的亚型选择性，使其能够特异性地拮抗P2X7受体，而对其他P2X受体亚型或相关离子通道、转运体等影响极小[1]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
图 2. JNJ-47965567与其它P2X7受体的结合示意图和IC50值[1]
二、JNJ-47965567的科研应用
1. JNJ-47965567用于炎症信号通路调控
在炎症相关的细胞信号传导网络中，P2X7 受体激活扮演着关键角色，而JNJ-47965567（AbMole，M6848）能够对其进行精准干预。当细胞受到 LPS（脂多糖）和 BZ-ATP（一种 P2X7 受体激动剂，AbMole，M58647）刺激时，正常情况下 P2X7 受体被激活，进而触发下游一系列复杂的信号级联反应，其中最典型的是 NLRP3 炎症小体的组装与激活，最终导致 IL-1β 和 IL-18 等促炎细胞因子的成熟与释放。JNJ-47965567 通过阻断 P2X7 受体激活，有效抑制了这一信号通路的传导。具体而言，其作用可能涉及多个层面：一方面，由于 JNJ-47965567 与 P2X7 受体结合，阻止了受体激活后引发的离子通道开放，减少了 Ca²⁺内流。而 Ca²⁺作为重要的细胞内第二信使，其浓度变化在 NLRP3 炎症小体激活过程中起着关键调节作用，Ca²⁺内流的减少使得激活 NLRP3 炎症小体的上游信号减弱。另一方面，JNJ-47965567 可能干扰了 P2X7受体与 NLRP3 炎症小体之间的物理相互作用或信号转导衔接分子的招募，从而阻碍了 NLRP3 炎症小体的组装与激活，最终导致 IL-1β 和 IL-18 释放显著减少。值得注意的是，在相同刺激条件下，JNJ-47965567 对 IL-6 和 TNF-α 等其他细胞因子的释放并无明显影响，这进一步证实了其对炎症信号通路调控的高度选择性，即主要作用于 P2X7 受体介导的特定炎症信号分支。
2. JNJ-47965567用于神经系统信号调控和相关疾病的研究
在神经系统中，P2X7 受体广泛分布于神经元和神经胶质细胞，参与维持神经系统的稳态以及多种神经病理过程。JNJ-47965567（AbMole，M6848）凭借其良好的中枢通透性，能够作用于脑内的 P2X7 受体，对神经系统信号产生重要调控作用。以小胶质细胞为例，作为脑内的免疫效应细胞，在病理状态下，小胶质细胞表面的 P2X7 受体被激活，可促使小胶质细胞释放大量促炎介质，如 IL-1β、TNF-α、NO等，这些介质会对周围神经元产生过度刺激，干扰神经元的正常功能，甚至导致神经元损伤和死亡。JNJ-47965567 通过抑制小胶质细胞 P2X7 受体的激活，有效减少了促炎介质的释放，从而减轻了对神经元的不良影响，缓解神经炎症相关的信号紊乱[3]。此外，P2X7 受体激活还会影响胞内 Ca²⁺浓度平衡，而 JNJ-47965567 通过阻止受体激活，维持了细胞内 Ca²⁺稳态，避免因 Ca²⁺过载引发的细胞损伤和异常信号传导。这些综合作用最终对神经元与胶质细胞之间的信号交流以及神经系统的整体功能产生深远影响，在神经退行性疾病、神经病理性疼痛等神经系统疾病的发病机制研究中具有重要意义[4]。
3. JNJ-47965567调节T细胞亚型，抑制炎症反应
在T细胞中，P2X7受体的激活可以影响细胞的增殖、分化和细胞因子的分泌。例如，P2X7受体的激活能够促进T细胞向促炎性表型（如Th1和Th17）分化，同时抑制调节性T细胞（Tregs）的活性。这种作用与P2X7受体介导的钙离子内流和细胞内信号通路的激活密切相关。通过抑制P2X7受体，JNJ-47965567（AbMole，M6848）可以改变T细胞的命运。具体来说，它可以减少T细胞向促炎性表型的分化，同时促进调节性T细胞的活性。这种调节作用对于控制过度的免疫反应和维持免疫平衡具有重要意义[5]。在神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症）和自身免疫性疾病（如多发性硬化症）的小鼠模型中，发现P2X7受体的过度激活与炎症反应密切相关。通过使用JNJ-47965567抑制P2X7受体，可以减轻小鼠炎症反应，从而改善症状[6]。
图 3. P2X7 activity in T cell development and function[5]
4. JNJ-47965567用于动物前列腺肿瘤模型的研究
在前列腺肿瘤的动物模型中，P2X7受体的表达通常会增加，这与肿瘤的进展和恶化高度相关。JNJ-47965567（AbMole，M6848）通过阻断P2X7受体，抑制了这一过程，从而抑制前列腺移植瘤细胞的生长。此外，P2X7 受体的激活可诱导炎症相关细胞因子释放，而 JNJ-47965567 通过抑制 P2X7 受体，能减少 IL-1β 等促炎因子在前列腺癌肿瘤微环境中的释放。这一作用可改善肿瘤微环境的炎症状态，削弱其对肿瘤生长、侵袭和转移的促进作用[6]。
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参考文献及鸣谢
[1] Akira Karasawa, Toshimitsu Kawate, Structural basis for subtype-specific inhibition of the P2X7 receptor, eLife 5 (2016) e22153.
[2] X. Cai, Y. Yao, F. Teng, et al., The role of P2X7 receptor in infection and metabolism: Based on inflammation and immunity, International immunopharmacology 101(Pt A) (2021) 108297.
[3] H. Zheng, Q. Liu, S. Zhou, et al., Role and therapeutic targets of P2X7 receptors in neurodegenerative diseases, Frontiers in immunology 15 (2024) 1345625.
[4] Fan Cao, Li-Qin Hu, Shu-Ran Yao, et al., P2X7 receptor: A potential therapeutic target for autoimmune diseases, Autoimmunity reviews 18(8) (2019) 767-777.
[5] F. Grassi, The P2X7 Receptor as Regulator of T Cell Development and Function, Frontiers in immunology 11 (2020) 1179.
[6] C. Toader, C. P. Tataru, O. Munteanu, et al., Decoding Neurodegeneration: A Review of Molecular Mechanisms and Therapeutic Advances in Alzheimer's, Parkinson's, and ALS, International journal of molecular sciences 25(23) (2024).
来源：AbMole
