摘要：近日，上海交通大学吴华课题组围绕 “ 边臂效应 ” 设计并发展了定制化配体，不仅成功解决了底物与催化剂的兼容性难题及反应活性不足的问题， 拓展了二苯乙醇酸酯重排反应（ BER ）的应用边界， 也实现了不对称催化 1,2- 氮杂芳基重排的首次系统性研究，以优异的

导读

近日，上海交通大学吴华课题组围绕 “ 边臂效应 ” 设计并发展了定制化配体，不仅成功解决了底物与催化剂的兼容性难题及反应活性不足的问题， 拓展了二苯乙醇酸酯重排反应（ BER ）的应用边界， 也实现了不对称催化 1,2- 氮杂芳基重排的首次系统性研究，以优异的立体选择性合成出一系列 α- 氮杂芳基 -α- 羟基羧酸酯类衍生物 ，相关研究成果发表在 ACIE 期刊上（

正文

α-氮杂芳基-α-羟基羧酸酯在生物活性药物分子中广泛存在，但其立体选择性合成仍面临巨大挑战。这主要源于氮杂芳环强大的金属配位能力，会干扰反应中的立体控制。另一方面，尽管Benzilicester重排反应（BER）是制备α-羟基羧酸酯的有效方法，但不对称催化BER的发展仍显滞后，这一点在很大程度上要归因于：传统手性催化剂没法精准识别邻二酮两侧的取代基，难以实现立体控制；再加上普通邻二酮本身反应活性不高，这也成了不小的阻碍。

上海交通大学吴华课题组聚焦重排化学介导的氮杂环合成与改造研究，一方面基于其提出的“催化不对称环化重排策略”，实现了一系列含氮杂季碳中心手性杂环的立体选择性构建（ACIE2023, 62, e202217954; ACIE2023, 62, e202313797; ACIE2024, 63, e20231718; JACS2024, 146, 26387;Adv. Sci.,2024, 11, 2402532）。另一方面，该小组将“分子间环化重排策略”拓展至芳香氮杂环骨架改造与C-H官能团化中（Nat. Chem.2025, 17, 952；JACS2025, 147, 30050）。基于这些研究基础，近日该小组围绕“边臂效应” 设计并发展了定制化配体，不仅成功解决了底物与催化剂的兼容性难题及反应活性不足的问题，拓展了二苯乙醇酸酯重排反应（BER）的应用边界，也实现了不对称催化1,2-氮杂芳基重排的首次系统性研究，以优异的立体选择性合成出一系列α-氮杂芳基-α-羟基羧酸酯类衍生物。这一研究成果于8月22日发表在ACIE期刊上（Angew. Chem. Int. Ed.2025, e202511791）。

该方法由简单易得的氮杂芳基取代的1,2-二酮出发，在手性铜催化下，与醇发生不对称二苯乙醇酸重排，从而高效构建多样化的手性α-氮杂芳基-α-羟基酯。机理研究表明，氮杂芳环的氮原子与相邻羰基通过螯合铜形成五元金属环中间体，从而引发醇的立体选择性1,2-亲核进攻。同时，通过设计具有两个刚性长链末端大位阻侧臂的双噁唑啉（BOX）配体，在催化剂中形成狭窄的特异性空腔来调控醇的接近，最终实现了邻二酮的对映体控制（图1）。

图1.研究背景和反应设计

作者以易得的1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二酮1a为起始原料，在1,2-二氯乙烷（DCE）溶剂中于100 ℃条件下与简单醇类2进行反应（附表S1）。令人欣喜的是，在L1·Cu(OTf)₂配合物催化下成功分离得到目标重排产物，尽管对映选择性较低。实验同时观察到副产物4a的生成，推测其可能通过自由基途径形成（附表S1）。作者发现醇类试剂的位阻效应显著，其中大位阻醇2a展现出最佳反应活性（附表S1）。然而经过大量条件筛选，该合成反应的对映选择性仍维持在较低水平。随后作者又对催化体系中的BOX配体结构进行了筛选，发现带有3,5-二叔丁基-1,1'-联苯基团的BOX配体L14表现出优越的对映选择性。随后作者系统筛选了其他反应条件，包括添加剂、浓度、温度、反应时间和铜源（附表S2-S11）确定了最佳反应条件为：在氩气保护下，将1a（1.0 eq.）与2a（5.0eq.）溶于DCE（浓度0.05 M），加入Cu(OTf)₂（5 mol%）、L14（7.5 mol%）、NaBArF（5 mol%）和4Å分子筛（15 mg），于110 ℃反应60小时。在此条件下，重排产物3a的收率达78%，对映选择性高达94% ee。

表1.配体筛选与侧链效应研究

在最优条件下，作者对氮杂芳环邻二酮化合物的适用范围进行了考察。吡啶环部分，对位上的电子中性基团（H）、给电子基团（Me、OMe）以及吸电子基团（Cl、Br）均能良好兼容，大部分产物获得了较高收率和优异对映选择性（3a-3e）。当吡啶环的3位或5位存在取代基（Me、Cl、Br）时，反应仍能保持高立体选择性（3f-3i）。而6位取代基虽可兼容，但产物ee值有所下降（3j-3k）。除吡啶骨架外，该方法还能兼容其他氮杂芳环：六元氮杂芳环（如2-吡嗪基、2-嘧啶基和4-嘧啶基）（3l-3n）、五元氮杂芳环（如2-苯并[d]恶唑和2-苯并[d]噻唑），（3o-3p），其中产物3l-3m接近光学纯（99% ee）。通过X射线晶体学分析确定了化合物3l的绝对构型。随后作者还考察了邻二酮2另一侧取代基的适用范围：如表2所示，带有不同电性及位置取代基的苯环均表现出优异的对映选择性（3q-3ag）。

此外，多取代苯基和萘基也能获得优异反应结果（3ad-3ah）。对多种杂芳基取代基（如3-喹啉基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基和3-吡啶基）均表现出优异的兼容性，能以高对映纯度获得相应产物3ai-3am。含有5-噻唑基的非布索坦衍生物（以邻二酮形式存在）也能高效参与BER反应，以良好收率和高ee值得到产物3an。与此同时，该反应体系对各类烷基（3ao-3ba）展现出卓越的耐受性。对于羰基直接连接三氟甲基的邻二酮（3ax）也能实现高对映选择性，其绝对构型经X射线晶体学分析确认与3l一致。

图2.底物范围

为阐明反应机理（图3A），作者开展了一系列对照实验。首先合成了由¹³C标记苯甲酸衍生的¹³C标记邻二酮1a进行不对称BER反应。值得注意的是，如图3A所示，同位素标记碳原子出现在氧代季碳中心而非酯羰基位置。这一现象有力证实了反应通过氮杂芳基迁移至相邻羰基中心的独特路径进行。此外，体系中加入NaBArF引发的抗衡阴离子交换过程可显著提升立体选择性（见附件S9）。

结合图2与图3A的实验数据及文献报道，作者提出了如图3B所示的反应机理：手性铜络合物首先与氮杂芳环及相邻羰基配位，形成五元金属环中间体I。这种螯合模式不仅能选择性活化氮杂芳环邻位羰基以调节双羰基亲电性差异，还可抑制烷基取代邻二酮发生羟醛副反应。值得注意的是，吡啶-3-基、吡啶-4-基取代连二酮及非氮杂芳基连二酮（1-苯基丙烷-1,2-二酮）均未显示转化（见附件 S12），这既验证了所提螯合模式，也证实其对反应活性和立体控制的关键作用。随后，位阻醇（R'OH）可能对活化酮羰基进行对映选择性1,2-亲核加成，生成关键重排前体II。最终通过立体专一性1,2-氮杂芳基迁移得到产物3。需特别说明的是，实验中未检测到半缩酮中间体II，且所有化学计量反应合成该中间体的尝试均未成功。结合文献依据，作者推测初始配位步骤可能是决速步。

为深入探究配体L14的结构特性及其在立体控制中的独特优势，作者对L14-CuCl2配合物进行了单晶X射线衍射实验（图3C）。与L1-L7等常见BOX配体相比，L14具有更长的侧臂和更庞大的末端基团，能形成更大的空间屏蔽区域，从而有效压缩铜中心的手性空腔以增强立体控制效果。其末端的叔丁基基团还可与空间位阻醇的烷基发生弱分散相互作用，进一步辅助立体控制过程。

为验证该不对称催化1,2-氮杂芳烃重排反应的制备应用价值，作者在克级规模下成功合成了化合物3a且未发生对映体过量值损失（图3D）。该反应的高效性与显著立体选择性为规模化生产奠定了坚实基础。为展示该反应的合成潜力，作者对光学纯的3a和3d进行了衍生化转化（图3E、3F）。在氢化铝锂作用下，3a的酯基被高效还原为1,2-二醇5（图3E）。产物3中的氮杂芳环结构在温和条件下可进一步官能团化，高效构建复杂杂环体系。例如使用过量间氯过氧苯甲酸为氧化剂，3d可顺利转化为N-氧化物衍生物6，该产物又能以高产率继续转化为邻位氰基化产物7（图3F）。

图3.机制研究、L14-CuCl2的X射线晶体结构、克级规模反应及合成转化实验。

总结

综上所述，作者首次报道了邻二羰基化合物的对映选择性催化BER反应。该方法成功制备了多种具有重要合成价值的α-氮杂芳基-α-羟基酯类化合物，产物不仅收率良好，且具有高对映纯度。该转化的核心在于不对称1,2-氮杂芳基迁移反应——该现象首次被系统研究。通过设计的新型手性BOX配体因其延展性刚性侧臂结构，对实现高效立体控制起到了关键作用。这些发现标志着不对称1,2-重排反应研究的重要进展，并为相关转化中手性配体的设计原则提供了新思路。

该论文的第一作者为上海交通大学药学院2023级博士研究生李幸子，许粤海、李方洲、何玉萍为该论文的共同作者，吴华为唯一通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、上海交通大学及药学院的支持。

值此瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授六十生日之际，我们谨以本项工作，向祝老师献上最诚挚的敬意和祝福！

课题组主页：https://pharm.sjtu.edu.cn/cn_new/szdy/3752.html

文献详情：

Asymmetric Catalytic 1,2-Azaarene Migration to α-Azaaryl-α-Hydroxy Esters Enabled by a Tailored Ligand.

Xing-Zi Li, Yue-Hai Xu, Fang-Zhou Li, Yu-Ping He, and Hua Wu* .

Angew. Chem. Int. Ed.2025, e202511791.

来源：小曹的科学讲堂