摘要：在药物开发过程中，后期官能团化是快速获取生物活性分子类似物的重要策略，相比与从头合成方法的费时费力更显得难能可贵。期中特别值得一提的是近年来关注度颇高的“原子替换（atom swap）”策略，即，通过直接替换分子骨架中的原子，生成传统方法难以制备的类似物。迄今

副标题：两次连续C-C键活化实现“羰基→硫”原子替换反应

在药物开发过程中，后期官能团化是快速获取生物活性分子类似物的重要策略，相比与从头合成方法的费时费力更显得难能可贵。期中特别值得一提的是近年来关注度颇高的“原子替换（atom swap）”策略，即，通过直接替换分子骨架中的原子，生成传统方法难以制备的类似物。迄今为止，芳香族底物的原子替换反应已取得显著进展，实现了多种重要转化。然而，由于饱和体系中活化σ键存在固有挑战，导致该体系中原子替换反应较为罕见。鉴于小分子药物设计中对三维结构的需求增加，开发适用于富含sp3体系的原子替换平台具有重要意义。在可能替换骨架碳的各种原子中，硫原子因其特殊性而备受重视。硫是小分子药物和农用化学品中常见的杂原子之一，仅次于氧和氮，常以硫醚、亚砜、磺酰胺和砜等形式存在于非芳香族的骨架中。许多构效关系（SAR）研究表明，用硫原子取代骨架中的碳原子会显著影响生物活性。例如，在嘧啶酮衍生的双环化合物中，用硫原子取代亚甲基（XAV939），其抑制 TNKS2 的效力提高了31 倍（图1A）。此外，与羰基衍生的噁唑烷酮相比，硫醚类似物（Sutezoild）对金黄色葡萄球菌的抗菌活性提高了 7 倍。不过，由于高效的碳硫原子替换策略尚未建立，目前含硫分子主要依靠从头合成，这大大限制了含硫分子的应用前景与研究进展。此外，将天然甾体转化为硫甾体是不少化学家关注的重点，但现有方法通常需要冗长的合成步骤、多次氧化还原反应以及使用化学计量的汞试剂（图1B），如，胆固醇衍生物转化为硫醚类似物需六步，而胆酸衍生物则需九步才能实现“羰基→硫（CO-to-S）”的转换。

近日，芝加哥大学董广彬教授（点击查看介绍）团队在Science 杂志报道了基于两次连续C-C键活化实现“羰基→硫”原子替换策略。他们使用精心设计的 N’-烷基-腙酰胺（NAHA）试剂，通过不同机制连续两次生成“pre-芳香族”中间体，实现酮类底物中两个α-C−C键的均裂断裂，完成“羰基→硫”原子替换（图1C）。该过程中，Ts-S-Ts（Ts为对甲苯磺酰）试剂通过中间体中的硫中心先后进行分子间和分子内自由基捕获，驱动反应顺利进行。该方法具有广泛的底物范围和出色的化学选择性，为从廉价易得的酮类化合物出发合成含硫骨架提供了一条简便的途径。

图1. 背景介绍及本文工作。图片来源：Science

2021年，董广彬教授课题组开发了一类羰基活化试剂NAHA，使用该试剂可通过芳构化驱动断裂烷基酮的 C-C 键（图2A）。第一代NAHA试剂含有 N-甲基基团，可高效与酮缩合形成pre-芳香族中间体（PAI），随后在氢原子转移（HAT）或单电子转移（SET）触发下，通过芳构化实现 C-C 键断裂并生成烷基自由基。最后，该自由基可被多种试剂捕获（图2A 中的黑圈），形成 C-H、C-D（32）、C-C或 C-杂原子键，也可氧化为烯烃（25），从而实现线性酮的多种脱酰基转化。然而，对于环酮，尽管 C-C 键断裂仍可发生，但生成的 1,2,4-三唑片段会与开环产物共价连接，形成芳香族的副产物，进而导致反应进入“死胡同”。因此，实现“羰基→硫”转化的关键在于如何激活连接烷基基团和 1,2,4-三唑的第二个 C-C 键以实现进一步官能团化。

图2. NAHA试剂的设计原则。图片来源：Science

受近期自由基介导芳基转移反应的启发，作者认为含芳基卤化物单元的新型NAHA试剂可断裂烷基-三唑键。基于此，作者推测，在经卤原子转移（XAT）过程，即通过 Si 或 Sn 自由基物种攫取卤原子后生成的高活性芳基自由基会从分子内攻击三唑，再生 PAI 自由基，进而促进烷基-三唑键的断裂，形成更稳定的烷基自由基，其自由基进一步转化并释放出基于三唑的三环副产物。随后，该烷基自由基可在分子内被首次活化时引入的功能基团捕获，从而实现原子替换，被切除的羰基碳位于基于三唑的三环副产物（图2A）。受此启发，作者以连接有芳基溴部分的 1,2,4-三唑化合物（1-ai）作为模型底物对于第二次 C-C 键活化过程进行了研究（图2B）。结果表明：以偶氮二异丁腈（AIBN）作为自由基引发剂，三甲基硅氢（(TMS)3SiH）作为 XAT 试剂和氢原子源，可以断裂烷基-三唑键。由于芳基自由基与三甲基硅氢之间的氢原子转移（HAT）反应速率常数高达 108 M-1 s-1，使得在该反应中观察到明显的Thorpe-Ingold 效应。此外，简单的双甲基桥接基团不足以抑制竞争的 HAT 路径，但含有“三甲基锁”连接的类似物可高效促进所需的分子内环化反应，并具有高度选择性。

接下来，作者以胆固醇衍生的酮 1q 作为模型底物对羰基→硫替换反应进行了研究，如图3所示。初步研究发现，三甲基锁结构中悬垂芳基碘基团的 NAHA 试剂为最佳。即在40 ℃、4 A 活性分子筛为催化剂、三氟甲基苯和乙酸（体积比 1：1，总体积 0.0 8mL）的混合溶剂条件下，1q 与 NAHA 以几乎定量的产率发生缩合反应。另一方面，作者筛选了高效的硫原子转移（SAT）试剂，其需具备两个自由基离去基团，且其中心硫原子可在第一次 C-C 键断裂后淬灭烷基自由基，并在第二次 C-C 键断裂后实现分子内环化（图1C）。通过一系列筛选，作者发现Ts-S-Ts 作为 SAT 试剂，其 Ts 自由基不仅是 SH2 反应中的优良离去基团，还可有效触发 PAI 断裂。实验表明：1q-PAI与Ts-S-Ts（3.0 equiv）、双（三甲基硅基）乙酰胺（BSA）（1.0 equiv）作为水清除剂及碳酸铯（2.0 equiv），在 PhCF3（1 mL）中于 50 ℃ 反应 12 h，可以65%的产率获得磺酰基硫醇酯的产物2q（异构体比=1：1）（entry 1）。对照实验显示，减少 NAHA 用量会略微降低产率，而缺少乙酸则显著影响缩合效率（entries 2 和 3）。此外，硫醇化反应对温度敏感，升高温度会导致 2q 分解（entry 4）。然而，仅使用 1 equiv的 Ts-S-Ts 也会降低产率（entry 5），可能是由于高浓度 SAT 试剂更有利于初级烷基自由基的分子间 SH2 反应。非极性溶剂更适于 SAT 反应，用 THF 替代 PhCF3 显著降低产率（entry 6）。虽然缺少 BSA 对产率影响不大（entry 7），但 Cs2CO3对抑制副产物形成至关重要（entry 8）。

图3. 羰基→硫替换反应的开发。图片来源：Science

随后作者对环状硫醚的环合步骤进行了探索。经过大量优化，在 100 ℃ 的三氟甲基苯中，使用 2q、1.2 equiv (TMS)3SiH、10 mol% AIBN 和 1.0 equiv 4A 分子筛处理后，可以93%的产率获得噻烷 3q（entry 9）。作者推测 (TMS)3SiH 的作用包括：i）生成硅基自由基以攫取 2q 中的碘，形成芳基自由基；ii）淬灭 Ts 自由基生成 TsH 并再生硅基自由基，从而实现自由基链传播。进一步的控制实验表明，(TMS)3SiH 和 AIBN 并非绝对必要（entries 10-11），这可能与三甲基锁定结构中芳基碘键的高不稳定性有关。用 (n-Bu)3SnH 替代 (TMS)3SiH 时产率略低，而Et3SiH 则无效（entries 12-13）。低温下第二步活化效率较低（entry 14）。该环合反应在其他溶剂中也表现良好，例如乙腈（entry 15）。最后，使用 4A 分子筛仅略微提高产率（entry 16）。

在最优条件下，作者对两步羰基→硫替换反应的底物范围进行了研究（图4）。该转化不仅限于六元硫杂环，还以良好到优异的产率获得四到八元环状硫醚（3a-3e）及线性硫醚（3f）。此外，4,4-二取代结构（3g）也可反应。多种官能团，如酯（3h）、炔烃（3i）、游离叔醇和芳基氯（3j）、芳基溴（3k）、酰胺（3l, 3m）、醚（3n）、吡啶（3o）和吡唑（3p）均兼容。另外一方面，复杂生物活性分子的后期修饰同样兼容。如天然产物衍生物如菝葜皂苷元（3r）、表雄甾酮（3s）、孕酮（3t）、倍他米松（3u）、米非司酮（3v）、胆酸（3w）和石胆酸（3x）均顺利实现羰基到硫基的替换反应。在较大规模下，产率略有下降（3q）。该方法与甾体骨架兼容，并耐受缩酮（3r）、未保护的一级、二级和三级醇（3u）、胺（3v）及烯烃（3v）等敏感官能团。当底物含多个酮时（1s、1t、1u、1w），反应表现出优异的位点选择性，优先作用于空间位阻较小的酮。为使空间位阻较大的酮参与反应，作者正研究硅烷化的 NAHA 试剂。此外，硫醚可通过控制氧化轻松转化为亚砜（3qa）或砜（3qb），为获取亚砜和砜类似物提供了途径。最后，利用该原子替换策略，作者成功从低活性羰基类似物出发快速获得Sutezolid（3y）和更强效的 5-脂氧合酶抑制剂（3z），避免了从头合成。值得注意的是，Sutezolid（3y）中酰胺 N-H 键也可被兼容。

图4. 底物拓展研究。图片来源：Science

小结

董广彬教授课题组使用精心设计的NAHA试剂，通过不同机制连续两次生成“pre-芳香族”中间体，实现酮类底物中两个α-C−C键的均裂断裂，从而完成“羰基→硫”原子替换。该方法具有广泛的底物范围和出色的化学选择性，为从廉价易得的酮类化合物出发合成含硫骨架提供了一条简便的途径，在药物发现等领域有着广泛的应用前景。

Carbonyl-to-sulfur swap enabled by sequential double carbon-carbon bond activation

Zining Zhang, Guangbin Dong*

Science, 2025, DOI: 10.1126/science.adx2723

导师介绍

董广彬

来源：X一MOL资讯