摘要：从某种程度上来说，癌症和疼痛算得上是“如影随形”，像疼痛会成为不少患者意识到自己患癌的信号，虽然此时可能已经是癌症的中晚期；而进展到晚期乃至终末阶段时，疼痛也往往是患者所经受的最主要折磨。以癌细胞的狡诈程度，怎么可能不利用一下疼痛呢？所以感知和传递痛觉的相关神
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从某种程度上来说，癌症和疼痛算得上是“如影随形”，像疼痛会成为不少患者意识到自己患癌的信号，虽然此时可能已经是癌症的中晚期；而进展到晚期乃至终末阶段时，疼痛也往往是患者所经受的最主要折磨。以癌细胞的狡诈程度，怎么可能不利用一下疼痛呢？所以感知和传递痛觉的相关神经元，也沦为了癌症发生发展过程中的帮凶。
近日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉、王秀超、王凯元等研究者就与美国杜克大学纪如荣团队合作在Cell Research期刊发表了最新研究成果[1]，揭示痛觉神经元可与胰腺癌微环境中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）“沆瀣一气”，通过相互作用抑制NK细胞功能，进而推动胰腺癌进展，并导致癌症相关疼痛。
研究显示，痛觉神经元可通过降钙素基因相关肽（CGRP）和神经生长因子（NGF）两条途径与CAFs发生相互作用，抑制CAFs的白介素-15表达（IL-15），进而使NK细胞对肿瘤的浸润和细胞毒性功能被显著抑制；通过拮抗受体活性修饰蛋白1（RAMP1）抵消CGRP的作用，就有望成为既抑制胰腺癌进展，又能缓解患者疼痛的治疗策略。
论文首页截图
各种神经支配对癌症的潜在影响，近年来关注度真是相当地高，有人已经用上了“癌症神经科学”的专门名词[2]，比如在抗肿瘤免疫应答方面，2022年也有登上《自然》的重磅研究显示，痛觉神经会直接诱导CD8+T细胞耗竭，借助的正是同样出现在本次研究中的CGRP[3]。存在大量神经支配的胰腺癌，自然也会成为相关研究的重点探索对象。在本次研究中，研究者们通过重复注射树脂辣素（RTX）的方式，去除了胰腺癌模型小鼠肿瘤内的痛觉神经元，而这就足以使小鼠的肿瘤负荷明显下降、生存期显著延长，而肿瘤内减少的也主要是CGRP阳性痛觉神经元；同时，小鼠的痛觉过敏反应也如预期一样减轻，运动能力有所改善，换成人类患者，疼痛减弱和活动能力增强就能转化为生活质量提高了。
进一步分析显示，用于去除痛觉神经元的树脂辣素不会直接影响胰腺癌细胞，而肿瘤微环境中的T细胞数量变化并不大，硬要说状态改善也只有耗竭水平下降，所以占比大幅上升、激活程度上调的NK细胞才是主角；而且，小鼠体内其它部位的NK细胞及其它免疫细胞并无相似的变化，从而排除了系统性调节的可能性，敲除痛觉神经元的作用就是局部的。
去除痛觉神经元可改善胰腺癌内NK细胞浸润和功能
而结合此前研究里CGRP的作用，以及本次研究中CGRP阳性痛觉神经元的减少最明显，研究者们自然会想到痛觉神经元也是通过释放CGRP来抑制NK细胞功能，于是用CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮（针对RAMP1）治疗，证实它就可以起到与去除痛觉神经元等效的作用，即有效降低胰腺癌模型小鼠肿瘤负荷，延长小鼠生存并缓解疼痛症状。
最后，研究者们还明确找到了CGRP抑制NK细胞功能的调控机制：CGRP可与胰腺癌微环境中CAFs表面高表达的受体，即RAMP1和降钙素受体样受体（CALCRL）结合，进而抑制CAFs表达IL-15的能力，而IL-15对NK细胞激活和增殖都至关重要；反过来，CAFs则会在相互作用中大量表达NGF，促使痛觉神经元产生更多CGRP，形成了不断滚动的“雪球”，可想而知会对胰腺癌患者的预后和疼痛症状有多么不利。
一图总结论文主要机制发现
当然了，既然本次研究揭示了CGRP阳性痛觉神经元和CAFs狼狈为奸的具体罪行，接下来就可以针对性地设计治疗策略，比如用瑞美吉泮这种已获批上市的处方药开展临床研究，尽快同时抑制胰腺癌患者的疾病进展和疼痛，也许真可以一举两得。
参考文献：
[1]Wang K, Ni B, Xie Y, et al. Nociceptor neurons promote PDAC progression and cancer pain by interaction with cancer-associated fibroblasts and suppression of natural killer cells[J]. Cell Research, 2025.
[2]Mancusi R, Monje M. The neuroscience of cancer[J]. Nature, 2023, 618(7965): 467-479.
[3]Balood M, Ahmadi M, Eichwald T, et al. Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance[J]. Nature, 2022, 611(7935): 405-412.
来源：奇点肿瘤探秘
