摘要:近年来,各大风湿病指南明确提出达标治疗(treat-to-target)的理念,突出了多药联合治疗在风湿病的关键地位。此外,由于炎症性风湿病主要以慢性病为主,并往往合并多种并发症,因此风湿病患者日常使用多种药物治疗的情况相当普遍。
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关注多药治疗在风湿病中的负面影响
撰文 | 姚小燕
近年来,各大风湿病指南明确提出达标治疗(treat-to-target)的理念,突出了多药联合治疗在风湿病的关键地位。此外,由于炎症性风湿病主要以慢性病为主,并往往合并多种并发症,因此风湿病患者日常使用多种药物治疗的情况相当普遍。
据研究,在普通人群尤其是老年患者中,多药疗法是住院和药物不良反应的风险因素。而且不同的抗风湿病药物(DMARDs)与其他治疗药物之间往往存在许多不良的药物相互作用。此外,多药治疗也往往伴随药物依从性降低、财务成本增加和生活质量下降等问题。总的来说,风湿病患者中多药治疗很常见,且与患者的不良结局相关,应该引起重视。然而在管理日益复杂的患者群体时,多药疗法往往是恰当和必要的。多药治疗伴随的不良结局或许和药物不良反应相关,但更可能和并发症以及原发疾病的控制不当有关。上述相互矛盾的观点可能会混淆治疗决策,使风湿科医生更难以制定最优的治疗方案,风湿病学界急需明确的多药治疗药物管理指南多药治疗的发生率和其对患者的影响研究
究竟使用多少种药物属于多药治疗呢?目前学术界对这一点的意见仍存在争议——目的多药治疗定义包括使用超过2~11种药物。目前多药疗法最常用的定义是:同时使用大于等于五种药物。在关于多药治疗的发生率和其对患者的影响研究中,类风湿关节炎(RA)是最广泛研究的疾病。大量证据表明,多药疗法在该疾病中既普遍存在又影响治疗效果。然而,在其他疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、中轴性脊柱关节炎(axSpA)、银屑病关节炎(PsA)、硬皮病(SSc)、自身免疫性肌炎和系统性血管炎等方面,多药疗法发生频率及其对结果影响的仍然存在很大的认知空白。笔者在下表简要总结了目前常见自身免疫病多药疗法的发生率和对患者的影响。常见的药物相互作用
所有抗风湿慢作用药(DMARDs)都已报道了药物相互作用,但并非所有相互作用在临床实践中都具有重要意义。在这里,我们简要总结常见的DMARD药物和补充药物的主要已知相互作用。注:常见的DMARD药物的主要已知相互作用。 1、甲氨蝶呤(MTX)磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(Trimethoprim-sulfamethoxazole):研究表明,在服用MTX的同时使用高剂量磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(如用于感染治疗)时存在显著的骨髓抑制风险,并多在2周内发生。但当MTX联合预防剂量磺胺甲恶唑/甲氧苄啶MTX联合使用时,与单独使用MTX相比风险似乎并未增加。非甾体抗炎药(NSAIDs):同时使用MTX与NSAIDs可增加出现严重不良事件的风险,如白细胞减少、肝功能异常和急性肾损伤。尽管一项对丹麦类风湿关节炎患者进行的大规模研究发现,与低剂量MTX联合使用的NSAID使用相比,MTX单独使用时任何严重不良事件的风险增加,但在日常实践中,这项发现的相关性尚不清楚。 2、硫唑嘌呤(AZA)别嘌呤醇:别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂,与AZA联合使用时可显著增加AZA的浓度,从而导致严重的骨髓抑制。尽管别嘌呤醇也可用于加强IBD患者中AZA的效果(这类患者6-硫鸟嘌呤核苷酸浓度(6-TGN)较低,而甲基甲硫嘌呤核苷酸浓度(MMPN)较高),但在尝试这种做法之前,应密切监测6-TGN和MMPN水平,以及肝功能和血细胞计数。 3、霉酚酸酯(MMF)MMF联合使用质子泵抑制剂会导致咪唑硫嘌呤酸(MPA)的生物利用度降低,而MPA是MMF的有效代谢物。这可能是由于pH变化导致MMF口服吸收减少。然而兰索拉唑似乎不受此影响。环孢素A(CSA)已被证明可以显著降低MMF浓度。 4、羟氯喹(HCQ)HCQ能够降低血糖水平。有证据表明,羟氯喹可能降低RA、SLE和PsA患者患糖尿病的风险。临床医生在开始使用HCQ时,应特别注意这一点,因为已经有低血糖的病例报告。HCQ也可能延长QT间期。尽管这种情况很少见,但在开具HCQ处方时,应谨慎行事,特别是在其他延长QT间期的药物患者中或已知有长QT异常的患者中。 5、来氟米特(LEF)LEF可能会增强华法林的作用。这两种药的相互作用既可以表现为华法林的浓度增加,也可表现为华法林的浓度下降,因此需要密切监测。消胆胺(Cholestyramine)可以加速LEF的消除,除非我们需要在LEF药物中毒或严重感染的情况下清除LEF,否则应避免使用。互补和替代药物(CAMs)通常与处方药物一起用于风湿病状况的管理。这些治疗方法包括草药疗法、传统中医和膳食补充剂。尽管确切的普及程度尚不清楚,但CAM在风湿病患者的管理中足够普及,值得特别关注,尽管缺乏疗效证据。用于治疗抑郁症的金丝桃素可降低CSA的活性,并可能与MTX发生相互作用。金丝桃素与其他细胞色素P450(CYP)诱导剂或抑制剂(如托珠单抗)之间也可能存在相互作用。IL-6激活降低CYP的活性,而托珠单抗可能逆转这种作用,导致CYP的活性增强。常见的用于治疗OA的氨基葡萄糖会升高血糖,这在RA患者中尤其需要注意,尤其是那些同时使用糖皮质激素的患者。氨基葡萄糖还可能与抗凝剂(如华法林)发生相互作用,增加出血的风险。鉴于互补和替代药物的广泛使用,风湿科医生应特别询问患者这方面的情况,关注这类药物的相互管制。小结
总的来说,多药治疗在风湿病人群中日益普遍,多药治疗的现状在风湿病治疗的过程中是一个需要特别关注的问题——虽然使用多种药物通常是为了治疗疾病以及相关并发症,但也增加了不良反应和药物-药物相互作用的风险。虽然关于多药治疗的研究有限,但已有数据显示多药治疗与不良预后风险增加有关。减少或停止不必要的药物或可能造成危害的药物有助于降低不良反应的风险,减少医疗费用,提高患者的生活质量。但目前,关于风湿病学家在减药方面的决策工具或指南很少,这一领域仍需进行更多研究。
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