摘要：BTX A51作为全球首个口服小分子CK1α/CDK7/9三重抑制剂，其作用机制在于激活p53蛋白并下调Mcl-1因子，从而诱导白血病细胞凋亡。近期，Journal of Hematology & Oncology发表了一项关于该药物在复发/难治急性髓系白血病

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背景

BTX A51作为全球首个口服小分子CK1α/CDK7/9三重抑制剂，其作用机制在于激活p53蛋白并下调Mcl-1因子，从而诱导白血病细胞凋亡。近期，Journal of Hematology & Oncology发表了一项关于该药物在复发/难治急性髓系白血病（R/R AML）及高危骨髓增生异常综合征（MDS）治疗中的Ⅰ期临床试验结果，为这两类难治性血液肿瘤的治疗带来了新的探索方向。

图1：研究截图

方法

本研究纳入了年龄≥18岁的R/R AML及高危MDS患者，采用口服BTX A51的给药方式，每周服药3天，以21天或28天为一个治疗周期（每个周期时长为28天），剂量设置为1–42mg，共8个梯度。研究的主要观察指标包括最大耐受剂量（MTD）、Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）、药物安全性、药代动力学（PK）及药效学（PD）特征。

结果

本次研究共纳入31例患者接受BTX A51治疗，患者中位年龄为75岁，年龄范围在22–84岁之间，其中男性患者占比55%。值得注意的是，97%的患者此前曾接受过维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMA）治疗。

在安全性方面：

任何级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生情况为：恶心发生率67%、呕吐63%、低钾血症53%、腹泻40%。

出现2例剂量限制性毒性，均表现为肝毒性，患者在停药后症状得到缓解；未发生治疗相关死亡（TRM）事件。

经评估确定，RP2D为21mg，每周服药3天，连续治疗4周。

在药效学及疗效方面：

PD检测显示：患者体内p53表达上调，MCL1及RNA聚合酶II磷酸化水平下调，与药物预期作用机制一致。

疗效数据显示：在接受≥11mg有效剂量治疗的患者中，RUNX1突变患者的完全缓解（CR）及CR伴不完全血液学恢复（CRi）率达到30%；3例患者（占比10%）实现了CRi，且这3例患者均为RUNX1突变者。

体外实验结果证实，BTX A51对携带RUNX1突变的髓母细胞具有更高的敏感性，且与阿扎胞苷、VEN联合使用时具有协同作用。

结论

综上所述，BTX A51在R/R AML及高危MDS患者的治疗中，安全性处于可控范围。虽然总体疗效有限，但在RUNX1突变亚群患者中展现出了显著的治疗潜力。这一研究结果为后续开展精准人群筛选以及优化联合用药方案奠定了重要基础，有望为特定亚型的血液肿瘤患者带来更有效的治疗选择。

参考文献：

[1].Ball, B.J., Xiao, W., Borthakur, G. et al. Phase I first-in-human dose escalation study of the oral casein kinase 1α and cyclin dependent kinase 7/9 inhibitor BTX A51 in advanced MDS and AML. J Hematol Oncol 18, 73 （2025）.

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来源：医学界影像频道