摘要：曹海龙，主任医师、教授、医学博士、博士生导师、国家优秀青年医师。现任天津医科大学总医院消化科副主任、天津市消化疾病研究所副所长。主要研究方向为肠道微生态与肠炎/癌。担任中华医学会内科学分会委员、中华医学会消化系病分会青年委员、中华医学会消化系病分会IBD学组委

天津医大总医院曹海龙/王邦茂等发现过量摄入超加工食品诱导巨噬细胞铁死亡加重溃疡性结肠炎

Excessive ultra-processed foods exposure aggravates ulcerative colitis via macrophage ferroptosis

Environment International

PMID: 40749542 [IF=9.7]

通讯作者

曹海龙，主任医师、教授、医学博士、博士生导师、国家优秀青年医师。现任天津医科大学总医院消化科副主任、天津市消化疾病研究所副所长。主要研究方向为肠道微生态与肠炎/癌。担任中华医学会内科学分会委员、中华医学会消化系病分会青年委员、中华医学会消化系病分会IBD学组委员、中华医学会消化系病分会消化道肿瘤协作组委员等。担任国家自然科学基金通讯评审专家、国家健康科普库专家、教育部学位中心学位论文评议专家。主持国家自然科学基金五项，获得天津市科技进步一等奖。在Gut、Gastroenterology、Microbiome等杂志发表论文百余篇，担任中华消化杂志及iMeta等杂志青年编委。多次获美国DDW大会青年学者研究奖，入选全球前2%顶尖科学家榜单。

王邦茂，主任医师、教授、医学博士、博士生导师、第十三届中国医师奖获得者。现任天津医科大学总医院消化中心主任、天津市消化病学重点实验室主任、天津市消化疾病研究所所长、天津市消化疾病质控中心主任、天津市医师协会副会长、国家临床重点专科 (消化) 负责人。主要研究方向为消化道肿瘤的早诊早治与胃肠动力学疾病。担任海峡两岸消化分会副主委、中华医学会消化学分会常委及老年学组组长、中华医学会消化内镜学分会常委及胃病学组组长、中国医师协会消化医师分会及内镜医师分会常委等。承担和完成国家自然基金等项目20余项，申报国家专利3项，获得教育部科技二等奖和天津市科技进步一、二、三等奖数项，在国内外发表医学论文400余篇。

背景与目的

溃疡性结肠炎 (UC) 是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，与西式饮食中环境暴露因素密切相关，尤其是超加工食品。研究显示，工业食品加工过程及食用油的反复使用会促进植物甾醇氧化产物的生成，机制尚不明确。本研究聚焦于一种在超加工食品中含量最丰富的植物甾醇氧化产物——7-酮基谷甾醇(KS) 探讨其促进UC发病的机制。

本研究发现 UC患者的KS摄入量与疾病Mayo评分呈显著正相关；KS可诱导巨噬细胞铁死亡，加重实验性结肠炎。机制上，KS通过抑制RNA N6-甲基腺苷 (m6A) 去甲基化酶 (ALKBH5)-谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基 (GCLM) 轴加重巨噬细胞铁死亡，进而加重肠道炎症；过表达ALKBH5可恢复GCLM介导的抗氧化防御机制，从而缓解KS诱导的巨噬细胞铁死亡过程。

研究方法

研究者对诊断为UC的患者和健康对照组进行饮食调查，构建实验性结肠炎小鼠模型，运用团队自主合成的KS进行干预，评估其对结肠炎的影响。随后在动物水平及细胞水平运用多种分子生物技术探讨分子机制。

研究结果

①UC患者的活动度与KS摄入增加有关

本研究共纳入557名参与者的饮食调查，其中包括353名健康对照 (HC) 和204名UC患者。UC患者的油炸食品、烘焙食品和食用油的消费量较健康对照大幅增加 (图1A)，这些饮食差异导致UC患者的计算KS摄入量高于HC (图1B)。相关性分析显示饮食KS摄入量与Mayo评分呈正相关 (图1C)。血清KS水平较高的UC患者表现出更严重的内镜检查结果和组织病理学特征 (图1F)。

KS可加重实验性结肠炎，表现为体重下降，DAI评分升高，结肠长度缩短 (图1G-J)。病理学评估发现KS处理小鼠的肠道组织损伤更为严重 (图1K)。

图1. KS与溃疡性结肠炎相关

② KS诱导小鼠M1巨噬细胞极化

KS处理可增加结肠组织M1巨噬细胞相关标志物的mRNA表达水平，包括IL-1β、TNF-α、iNOS和CD80 (图2A-D)。相比之下，M2巨噬细胞相关标志物 (TGF-β、IL-10、Arg-1和CD206) 的表达在实验组之间没有明显变化 (图2E-H)。同时小鼠结肠免疫荧光染色证实DSS处理后巨噬细胞比例增加，且KS处理后DSS小鼠CD86阳性M1巨噬细胞的比例增高，CD206阳性M2巨噬细胞的比例降低 (图2J-K)。这些发现表明，KS通过促进M1巨噬细胞极化而加重结肠炎。

图2. KS诱导小鼠肠道巨噬细胞极化

③ KS下调巨噬细胞GCLM表达

KS处理显著上调RAW 264.7细胞M1相关标志物的mRNA表达，而不改变M2相关标志物，这与小鼠肠道组织结果一致 (图3A-B)。转录组测序分析结果显示有153个上调基因和142个下调基因存在差异表达 (图3C)。KEGG通路分析发现，在差异表达的基因中，铁死亡相关通路富集 (图3D)。基于转录组分析结果，进一步验证发现KS处理显著降低GCLM的mRNA和蛋白质水平 (图3E-F)。对上游调控机制的研究显示，ALKBH5的亚细胞定位发生改变，KS处理增加ALKBH5蛋白的细胞质/核比 (图3G)。

图3. KS下调RAW 264.7细胞中的GCLM表达

④KS诱导巨噬细胞铁死亡

GCLM是谷胱甘肽 (GSH) 合成中的限速酶，KS在干预细胞GCLM合成的同时也降低了T-GSH (总谷胱甘肽) 和GSSG (氧化型谷胱甘肽) 水平 (图4A-B)。此外，KS处理后巨噬细胞ROS积累增加，MDA含量升高，铁死亡标志物Fe2+增加 (图4C-E)。使用铁死亡抑制剂Fer-1后发现Fer-1不影响T-GSH水平，但显著减弱了LPS存在下KS诱导的GSSG升高 (图4F-G)。Fer -1降低了ROS荧光强度、MDA (丙二醛) 水平和Fe2+浓度 (图4H-J)。以上结果说明KS诱导细胞铁死亡。

图4. KS诱导RAW 264.7细胞巨噬细胞铁死亡

⑤ALKBH5过表达缓解KS诱导的巨噬细胞铁死亡

使用RAW 264.7细胞过表达ALKBH5，发现ALKBH5过表达可以在转录和翻译水平上恢复GCLM的表达 (图5A-B)。同时ALKBH5过表达干预显著降低了M1相关标志物的表达，而不影响M2标志物 (图5C-D)。值得注意的是，ALKBH5过表达使T-GSH水平正常化，但没有显著改变GSSG浓度 (图5E-F)。此外，ALKBH5过表达有效降低了KS诱导的ROS积累和MDA、Fe2+浓度的增加 (图5G-I)。

图5. KS通过ALKBH5-GCLM通路加重巨噬细胞铁死亡

⑥KS通过ALKBH5-GCLM途径加重肠巨噬细胞铁凋亡

小鼠肠道内巨噬细胞荧光共定位表明，KS处理诱导ALKBH5亚细胞重分布 (胞质/核荧光强度比增加) 并抑制巨噬细胞中GCLM的表达 (图6A, C-D)。KS处理后，小鼠肠道巨噬细胞铁死亡标志物ACSL4 (长链脂肪酸酰基转移酶4) 上调、GPX4 (谷胱甘肽过氧化物酶4) 下调 (图6B, E-F)。此外，调阅UC患者肠道病理切片荧光染色同样表明：高KS摄入量的患者表现出ALKBH5核定位减少，GCLM表达降低，ACSL4水平升高，GPX4表达抑制 (图6G-L)。这些发现证实KS诱导的巨噬细胞铁死亡可促进UC发生。

图6. KS通过ALKBH5-GCLM通路加重小鼠和人类的结肠炎

结论

综上所述，超加工食品来源的7酮基谷甾醇 (KS) 可抑制巨噬细胞中的ALKBH5-GCLM通路，诱导巨噬细胞铁死亡，从而加重UC。本研究为通过调控饮食(如限制超加工食品摄入) 以及开发靶向ALKBH5-GCLM通路的新型防治手段来减轻或预防UC提供理论基础。

图7. KS诱导巨噬细胞铁死亡加重UC的机制图

致谢

天津医大总医院曹海龙教授/王邦茂教授

团队供稿

参考文献

[1] Pang X, Yan J, Lv X, Wang J, Chen Q, Qi Y, Xu X, Wang B, Cao H. Excessive ultra-processed foods exposure aggravates ulcerative colitis via macrophage ferroptosis. Environ Int. 2025 Aug;202:109706. doi: 10.1016/j.envint.2025.109706. Epub 2025 Jul 29. PMID: 40749542.

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

来源：医脉通消化科一点号