登上Cell子刊封面：南开大学孙涛团队提出癌细胞中ecDNA形成的新模型

摘要：染色体外 DNA（ecDNA）与肿瘤之间的关联已被充分证实，其在不同癌症中的作用愈发引人关注。然而，尽管 ecDNA 被认为源于基因组不稳定性，但驱动 ecDNA 形成过程中 DNA 末端连接的分子机制，以及控制其选择性基因包装的调控因素仍待阐明。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

染色体外 DNA（ecDNA）与肿瘤之间的关联已被充分证实，其在不同癌症中的作用愈发引人关注。然而，尽管 ecDNA 被认为源于基因组不稳定性，但驱动 ecDNA 形成过程中 DNA 末端连接的分子机制，以及控制其选择性基因包装的调控因素仍待阐明。

2025 年 8 月 21 日，南开大学药学院孙涛教授、张恒博士及天津医科大学肿瘤医院黄鼎智医生等，在 Cell 子刊Molecular Cell上发表了题为：Extrachromosomal DNA biogenesis is dependent on DNA looping and religation by YY1-Lig3-PARylation complex 的研究论文，该论文被选为当期封面论文。

该研究表明，染色体外 DNA（ecDNA）的生物发生依赖于由YY1-Lig3-PARylation复合物介导的 DNA 环化和重新连接，从而提出了补充现有理论的 ecDNA 生物发生新模型。

期刊封面：在一片生机勃勃的森林中潜藏着隐秘的危险——象征着 YY1-Lig3-PARylation 复合物的“食肉猪笼草”，正对着代表基因组 DNA 的“藤蔓”猛咬一口，从而引发 ecDNA 的形成。该研究揭示了癌细胞中 ecDNA 的形成依赖于 YY1 介导的 DNA 环化以及由 Lig3-PARylation 促成的酸性微环境。

染色体外 DNA（ecDNA）通过扩增致癌基因驱动癌症进展。该过程可提升致癌基因拷贝数、增强染色质可及性、协调增强子共扩增，并通过染色体相互作用调控转录。此外，ecDNA 通过转运免疫抑制基因阻断 T 细胞浸润并加速肿瘤生长。现有研究表明，ecDNA 存在于绝大多数癌症类型中，且与肿瘤患者不良临床预后密切相关。

目前，ecDNA 的生物生成是一个高度复杂的过程，其精确机制尚未阐明。针对 ecDNA 的生物发生已提出多个理论模型，包括：双链断裂（DSB）诱导的染色体片段环化、染色体碎裂（chromothripsis）导致修复过程中 DNA 片段重连接、以及双着丝粒染色体桥断裂引发的染色体间易位释放含致癌基因片段进而环化为 ecDNA。

然而，现有模型既无法解释特定基因片段向 ecDNA 的优先整合现象，也未能阐明驱动 DNA 片段环化连接的细胞内酶学机制。此外，关于 DNA 末端如何精确定向形成环状结构、ecDNA 是否与染色体外环状 DNA（eccDNA）具有生物生成同源性等问题仍待解决。

在这项新研究中，研究团队提出了一个补充现有理论的 ecDNA 生物发生新模型，该研究表明，ecDNA 的形成不仅依赖于 DNA 双链断裂（DSB），更需要 Lig3-YY1 复合体通过 PARylation 修饰建立空间限域的细胞内酸性微环境来实现。

具体来说，研究团队通过运用多层感知器模型、人类癌细胞系的多层次成像策略及临床芯片验证，揭示了 ecDNA 的生物发生依赖于转录因子Yin Yang 1（YY1）介导的 DNA 成环与 DNA 连接酶-3（Lig3）催化的再连接过程，这一机制拓展了现有的理论模型。值得注意的是，由 Lig3-YY1 复合体介导的 PARylation 依赖的酸性微环境对 Z-DNA 的形成具有关键调控作用，这可能通过促进融合-再连接过程驱动 ecDNA 的生物发生。此外，这一发现也确立了PARP 抑制剂（PARPi）作为癌症治疗中 ecDNA 靶向策略的特异性药物。

该研究的核心发现：

Lig3 PARylation 促进 ecDNA 的生物发生；

ecDNA 的生物发生需要 YY1 介导的 DNA 环化作为结构前提条件；

ecDNA 特异性定位于富含 Lig3 PARylation 的亚核区域；

Lig3-YY1 复合物介导一种 PARylation 依赖的局部酸性微环境。