摘要：古希腊神话中不乏对寿命长度的描绘和思考，例如命运三女神：三姐妹手持纺锤，主宰众生的生命轨迹——最小的Clotho掌管未来和纺织生命之线，二姐Lachesis决定其长短，而最年长的Atropos则掌管S亡，负责切断生命之线。
古希腊神话中不乏对寿命长度的描绘和思考，例如命运三女神：三姐妹手持纺锤，主宰众生的生命轨迹——最小的Clotho掌管未来和纺织生命之线，二姐Lachesis决定其长短，而最年长的Atropos则掌管S亡，负责切断生命之线。
图注：命运三女神
千年后，科学家们从神话中借来“Clotho”之名赋予了一种蛋白——Klotho。因为它也调控着生命的衰老进程，从激活细胞“清道夫”线粒体自噬，到阻截衰老信号的扩散，在衰老和衰老相关J病的发生中起着重要作用。
最近，《Molecular Therapy》上的一篇文章就为我们全面展示了Klotho蛋白的多器官抗衰效果[1]，从逆转肌肉流失、强化骨骼，到重启大脑神经新生……甚至让小鼠的“生命线”延长了20%！
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在1997年，Klotho蛋白与衰老、寿命的关系第一次被Kuro-o等日本科学家发现[2]。在研究中，当小鼠的Klotho基因缺失时，小鼠表现出了骨质疏松、肌肉萎缩和认知功能下降等等明显衰老的特征，寿命也直降到2个月左右。
之后，Klotho蛋白便因其在对抗衰老中不可或缺的作用，跻身于“长寿蛋白”的行列，经过科学家们不断发掘，我们对这个“生命纺锤”也逐渐熟悉了起来[3]：
Klotho基因位于人类第13号染色体上，主要产生两种Klotho蛋白，一种是横跨在细胞膜上的膜结合型Klotho（m-KL），另一种则是游离的分泌型Klotho（s-KL）。
膜结合型Klotho就像细胞表面的“信号接收器”，能够控制磷的排出、调节钙的吸收和维生素D的合成，从而帮助维持骨骼质量和肾脏健康。
而分泌型Klotho（s-KL）有更广泛的分布和作用范围，它更像是一个“信使”，在血液和脑脊液中流动，发挥减少氧化损伤、减轻yan症、调节身体代谢等作用，还可以进入大脑减少神经yan症、促进神经细胞的再生，对全身多个系统的健康都有重要影响[3]。
因此，在本篇研究中，研究者就为我们多方位展示了高水平的s-KL蛋白能给身体带来哪些“年轻”的变化。
要给小鼠补充大量的分泌型Klotho（s-KL），除了每天辛苦注射，还有种可以“一劳永逸”的方法，那就是基因治疗：
研究者利用一种不会致病的病毒AAV9作为“外壳”，装载入s-KL基因，就能将s-KL基因安全导入小鼠体内，从而提升大脑和全身组织s-Klotho蛋白的水平。
图注：总体实验分组与设计
之后，研究者分别在6个月（6MO组）、12个月（12MO组）给小鼠进行了“转基因”。让它们自然生活、自然衰老，观察它们各个器官、组织、认知情况和最终寿命的变化。
结果显示，普通小鼠的整体寿命的中间值在24.6个月左右，而6MO组中的鼠鼠寿命中间值增加到了25.8个月，而12MO组的s-KL高表达鼠鼠寿命则到达28.3个月，比普通鼠延长了15%！
图注：s-KL高表达增加了小鼠的中位寿命
总寿命也是相同的趋势，普通组的小鼠平均能活26.3个月，而6MO组高表达s-KL鼠鼠的总寿命延长到了29.8个月，12MO组的小鼠的总寿命更是达到了31.5个月，比普通组足足增加了19.7%！
图注：图注：s-KL高表达增加了小鼠的总寿命
也就是说，s-KL蛋白的增加不仅最大能延长鼠鼠们19.7%的“生命线”，这种续命效果还不会随着年龄增大而减弱！在中年开始“转基因”的鼠鼠反而还为时不晚，获得了更好的效果！
而在响当当的延寿数据以外，还有着令人惊喜的对身体各器官组织的抗衰益处——
增强肌肉质量、促进再生
在鼠鼠24个月大时，研究者对它们的体能进行了全方位评估，结果就是，不论运动协调能力、平衡能力还是肌肉力量，都是s-KL蛋白水平较高的两组鼠鼠大获全胜！
图注：s-KL高表达增强了小鼠的运动能力
细看肌肉组织，s-KL水平更高的雄性小鼠的比目鱼肌（小腿肚）的纤维大小比普通小鼠大了20%！同时，12MO组的鼠鼠的由肌肉损伤产生的“僵硬的”非正常纤维化组织也明显更少。
图注：s-KL高表达增强小鼠肌肉纤维、减少纤维化
之后，研究者将这些小鼠的整块肌肉移植到年轻小鼠的体内，提供一个适合再生的环境，1周后，较高的s-KL水平果然使再生能力得到了大大改善，肌纤维更大了。并且，肌肉细胞增殖的标志物Ki67和PAX7以及代表肌肉再生的因子MyoD都有了明显增加。
图注：s-KL高表达促进了老年小鼠的肌肉再生
活力满满的老年除了需要强壮的肌肉，也需要坚固的骨骼。而高水平的s-KL蛋白也展示了“由内而外”的壮骨效果。
改善骨骼结构、促进骨形成
骨小梁是骨骼内部一种细小的结构，它就像树枝一样撑起骨头的内部结构，让骨头既有弹性又十分坚固。因此，通过观察骨小梁的状态就能判断骨骼的健康。
图注：骨小梁示意图
研究者发现，s-KL蛋白较多的小鼠的骨骼中，骨小梁“树枝”的数量变多，形态也变得更粗壮了。此外，这些“树枝”之间的缝隙也变小了，从而让整个骨头变得更结实。
图注：s-KL高表达增强小鼠骨骼质量
放大到基因层面，研究者发现，在高s-KL蛋白的小鼠体内（尤其是雌鼠），让骨骼茁壮成长的骨形态发生基因，以及帮助骨骼“补钙”的Bglap基因表达都有所增加；此外，促进骨胶原蛋白形成的Col1a1基因表达也有小幅增加。
此外，在成骨细胞里，关键的成骨活动“指挥官”Runx2表达量也有所上升，并且，由成骨细胞分化而来的骨细胞中，Fgf23表达也增加。这些都能表明骨骼的造骨活动十分活跃，“工作状态”拉满。
图注：小鼠的造骨活动被s-KL的升高而改善
除了骨骼与肌肉，klotho蛋白还被发现可以改善认知。
加速神经新生
研究者发现，在12月接受s-KL高表达“基因改造”的小鼠海马体中，负责清除大脑“垃圾”的“清洁工”Iba1+细胞和负责修复和为神经细胞提供营养的GFAP细胞的数量增加，分布范围也变广了。
图注：s-KL加速神经再生
此外，高水平的s-KL能够帮助大脑产生新神经元的DCX+细胞数量增加，海马体中负责生产神经细胞的齿状回区域也增厚了。
图注：高水平的s-KL帮助大脑的神经细胞新生
研究者发现，在鼠鼠们自然衰老的过程中，有3131个基因表达出现了变化；而高水平的s-KL则挽救了这些基因变化，最终只有964个基因发生改变。并且研究者发现，s-KL是通过调节免疫、yan症相关的基因，才让大脑状态更靠近年轻鼠鼠。
图注：自然衰老过程中小鼠的基因变化
看来，Klotho蛋白“生命纺锤”、长寿蛋白的称号果然名不虚传！大到全身肌肉与骨骼，小到每个神经细胞的基因组，研究者为我们细细探查了klotho蛋白强肌壮骨、保护神经等诸多抗衰好处。
那么，既然补充Klotho蛋白的抗衰好处这么多，有什么方法能够提高它的水平呢？
经过调查派派发现，目前除了直接向身体注射Klotho蛋白、基因编辑以及外泌体治疗等比较“复杂”的方法，并没有其他单一、最佳方法来直接提高分泌型Klotho蛋白水平。
当然，对于不敢尝试这些过于超前的技术的人们，还有一些间接的维持方法，例如，补充维生素D以及适当的运动都被研究报道可以有效促进Klotho蛋白的合成和释放[4]。
另外，注重日常饮食结构也能够帮助维持klotho蛋白的水平。一项研究发现，碳水化合物的摄入量会影响Klotho水平，当摄入碳水化合物能量占总能量的53.7%时，Klotho水平最高[5]。
图注：碳水化合物摄入水平与体内Klotho蛋白水平的关系
当然，以上派派提出的方法比起相对更“激进”的注射klotho蛋白和基因编辑等办法，效果自然是差了一大截的。
不过，在科学家们的不断努力下，未来说不定就会出现更安全、更直接和高效的补充方法，让人人都能通过klotho蛋白延长自己的“生命线”了~
图注：菲迪亚斯《命运三女神》雕像残片
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来源：时光派科学抗衰