Nat Commun丨扬州大学陈昊等团队研究阐明了骨质疏松症中BMADs和脂质串扰的代谢机制

摘要：骨质疏松症诱导的骨髓脂肪细胞 (BMAds) 蓄积的功能尚不明确。2025年8月27日，扬州大学陈昊、Hu Sihan和王辉辉共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Remodeling adipocytes’ lipid metab

骨质疏松症诱导的骨髓脂肪细胞 (BMAds) 蓄积的功能尚不明确。2025年8月27日，扬州大学陈昊、Hu Sihan和王辉辉共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Remodeling adipocytes’ lipid metabolism with a polycation loaded enzyme - active framework reverses osteoporotic bone marrow”的研究论文。该研究分析了骨髓脂质组学数据，揭示 BMAds 通过分泌大量脂质破坏骨骼微环境，并通过影响邻近细胞的线粒体功能改变其衰老状态。为了特异性靶向骨质疏松症条件下的 BMAds，作者设计了一个载聚阳离子的仿生双位点框架 (CZP@LC)，用于干扰 BMAds 与邻近骨髓细胞之间的脂质串扰。关闭脂肪细胞中异常的脂质代谢和分泌可减轻邻近细胞的线粒体功能障碍，从而阻止骨髓细胞衰老。抑制 BMAds 中的脂质合成可阻止骨髓基质细胞分化为脂肪细胞，从而中断恶性循环。此外，脂质通讯的阻断可挽救成骨细胞免于线粒体功能障碍引起的衰老，并恢复成骨功能。本研究阐明了骨质疏松症中BMADs和脂质串扰的代谢机制，为靶向生物治疗提供了潜在的途径。

骨髓腔内脂肪细胞的积聚导致骨髓脂肪组织 (BMAT) 的形成，而BMAT在许多生理病理过程中发挥着至关重要的作用。骨质疏松症领域的普遍共识是，骨髓脂肪细胞 (BMAd) 的增殖可能通过分泌一系列生物活性分子（包括脂质、细胞因子、趋化因子和脂肪因子）来影响其他细胞群的功能。研究甚至表明，衰老的BMAd可能通过衰老相关分泌表型 (SASP) 诱导邻近细胞的继发性衰老，最终导致衰老细胞的积聚和骨髓微环境的异常。然而，BMAd如何通过异常脂质积聚直接影响骨髓中的邻近细胞尚不清楚。除了 BMAds 在分泌影响细胞衰老的 SASP 因子中的作用外，研究人员推测这些脂肪细胞释放的脂肪酸可以独立地诱导邻近细胞的衰老，包括骨髓基质细胞 (BMSCs) 和成骨细胞。这可能是因为骨髓中积聚的脂质作为生物活性分子，干扰成骨细胞的生理功能，通过过度增加线粒体脂肪酸氧化 (FAO) 和改变线粒体膜电位导致线粒体膜破裂或碎裂。此外，研究表明，线粒体稳态平衡的破坏是细胞衰老的重要原因。BMSCs 或成骨细胞的衰老进一步削弱了它们的成骨能力，从而破坏了骨髓的稳态，导致骨质疏松微环境中骨髓的崩溃。因此，我们认为骨质疏松症中BMAds的积累可能通过释放过量的脂肪酸，在整体骨髓微环境失衡中发挥关键作用，导致其他细胞线粒体脂肪酸氧化功能障碍，进而影响线粒体功能稳态，导致骨髓衰老细胞数量增加。因此，靶向干预BMAds中的脂质代谢可能是降低骨质疏松症中细胞间相互作用（crosstalk）程度的潜在方法。以聚酰胺胺(PAMAM)树枝状聚合物为代表的阳离子纳米材料已被证明通过中和带负电荷的病原体，在炎症性疾病和癌症的治疗管理中具有显著潜力。在骨质疏松症中，BMAT的扩张会增加细胞外基质的浓度，尤其是带负电荷最多的糖胺聚糖的浓度。因此，聚酰胺胺第三代 (PG3)（其特征是表面存在强阳离子）可以在 BMAT 中富集以抑制脂质合成。然而，这种抑制并不完全，因为残留的脂质继续通过脂质过氧化 (LPO) 促进脂肪形成的分化，而脂质过氧化是由关键酶 LPCAT3 介导的。因此，将 Lpcat3 - CRISPR/Cas9 (LC) 基因编辑质粒整合到 PG3 中可能是一种更有效的方法，因为 PG3 也是 DNA 转染的基因载体。此外，骨质疏松微环境中的高 ROS 含量进一步减弱了 PG3 的作用。为了提高递送效率并减少微环境中的活性氧 (ROS) 含量，引入仿生铜 (Cu) 离子掺杂的传统 ZIF8 结构 (Cu/Zn - ZIF8) 作为载体。双金属掺杂结构模拟了天然Cu/Zn - 超氧化物歧化酶（SOD）的双金属中心，从而赋予其抗氧化活性，同时消耗微环境中的活性氧（ROS）。简而言之，本研究利用Cu/Zn - ZIF8作为有效的药物递送载体，并利用其高孔隙度特性包裹PG3@LC，形成CZ - PG3@LC（CZP@LC）纳米平台。在微酸性环境下，从纳米平台释放的PG3@LC靶向BMAds，干扰脂质代谢，同时减弱LPO对脂肪生成的促进作用（图1）。该复合纳米平台通过干扰细胞间脂质串扰机制，重塑脂质代谢，从而挽救成骨细胞线粒体功能障碍，有效促进成骨分化，为从细胞脂质代谢角度治疗骨质疏松症提供了一种创新策略。