摘要：遗传性溶血性贫血是由基因突变导致红细胞结构或功能缺陷，使其易被脾脏等单核-巨噬细胞系统过早破坏的一类疾病。这类疾病多具有家族聚集性，临床表现轻重不一，需结合基因检测与个体化治疗。

遗传性溶血性贫血是由基因突变导致红细胞结构或功能缺陷，使其易被脾脏等单核-巨噬细胞系统过早破坏的一类疾病。这类疾病多具有家族聚集性，临床表现轻重不一，需结合基因检测与个体化治疗。

一、核心发病机制

1. 红细胞膜缺陷

- 遗传性球形/椭圆形红细胞增多症：

- 膜骨架蛋白异常（如锚蛋白、收缩蛋白基因突变）→ 红细胞膜稳定性下降，变形能力丧失→ 脾脏筛选清除球形/椭圆形红细胞。

- 渗透脆性增加：低渗溶液中红细胞易破裂，实验室检测可辅助诊断。

2. 血红蛋白合成异常

- 地中海贫血：

- α/β珠蛋白链合成失衡→ 未结合链沉积→ 红细胞膜氧化损伤→ 脾脏破坏加速。

- 无效造血：骨髓内异常红细胞前体凋亡，加重贫血。

- 镰状细胞病：

- HbS基因突变→ 缺氧时血红蛋白聚合→ 红细胞镰变→ 血管阻塞与脾脏扣押。

3. 酶缺陷

- G6PD缺乏症：

- 还原型谷胱甘肽（GSH）生成不足→ 氧化应激损伤血红蛋白→ Heinz小体形成→ 脾脏清除受损红细胞。

- 丙酮酸激酶缺乏症：

- ATP生成减少→ 红细胞能量衰竭→ 变形性下降，易被巨噬细胞吞噬。

二、临床表现

1. 慢性溶血共性表现

- 贫血症状：乏力、苍白、活动耐力下降。

- 黄疸与脾大：间接胆红素升高致皮肤巩膜黄染，脾脏代偿性肿大（可触及左肋下包块）。

- 胆石症：胆色素结石发生率高达50%，可反复发作胆绞痛。

2. 疾病特异性表现

- 遗传性球形红细胞增多症：新生儿期黄疸、脾脏显著肿大（可达脐水平）。

- 地中海贫血：

- 重型β地贫：出生后6个月出现贫血，颅骨增厚、颧骨隆起（“地中海贫血面容”）。

- HbH病：间歇性黄疸、感染诱发溶血危象。

- G6PD缺乏症：

- 急性溶血危象：食用蚕豆（蚕豆病）、感染或药物（磺胺类）后突发血红蛋白尿、腰背痛。

- 镰状细胞病：

- 血管阻塞危象：剧痛（骨骼、胸腹部）、卒中、脾梗死（儿童期脾脏萎缩）。

三、诊断与鉴别

1. 实验室检查

- 血常规与血涂片：

- 球形红细胞（HS）、靶形红细胞（地贫）、镰状细胞（镰状细胞病）、Heinz小体（G6PD缺乏）。

- 溶血证据：网织红细胞↑（＞5%）、LDH↑、间接胆红素↑、结合珠蛋白↓。

- 特殊检测：

- 渗透脆性试验（HS）：红细胞在低渗溶液中破裂率增高。

- 血红蛋白电泳：确诊地中海贫血（HbA2↑、HbF↑）或镰状细胞病（HbS＞50%）。

- G6PD活性检测：急性溶血2-3个月后复查（避免假阴性）。

2. 基因检测

- 靶向测序：明确ANK1、SPTA/B（HS）、HBB（地贫）、G6PD基因突变。

- 产前诊断：绒毛膜取样或羊水穿刺（高风险家庭）。

四、治疗策略

1. 对症支持治疗

- 输血管理：

- 重型地贫：规律高量输血（维持Hb＞90 g/L），配合祛铁治疗（地拉罗司、去铁胺）。

- 溶血危象（G6PD缺乏、镰状细胞病）：输注红细胞悬液（Hb＜70 g/L或症状严重时）。

- 叶酸补充：5 mg/d，补偿红细胞高周转消耗。

- 并发症处理：

- 胆石症：腹腔镜胆囊切除术（症状反复者）。

- 脾功能亢进：部分脾栓塞或脾切除术（HS、地贫患者需术后感染预防）。

2. 病因导向治疗

- 遗传性球形红细胞增多症（HS）：

- 脾切除术：显著减少溶血（有效率＞90%），建议儿童＞5岁后实施，术后需接种肺炎球菌疫苗+青霉素预防。

- 部分脾切除：保留免疫功能，减少感染风险（仍在探索中）。

- 地中海贫血：

- 造血干细胞移植（HSCT）：同胞全相合移植治愈率＞90%，非亲缘移植风险较高。

- 基因治疗：

- CRISPR-Cas9：激活γ珠蛋白基因（如β地贫患者使用CTX001），部分患者脱离输血依赖。

- 慢病毒载体：将正常HBB基因导入自体干细胞（Zynteglo疗法，欧盟已获批）。

- 镰状细胞病：

- 羟基脲：诱导HbF合成，减少镰变，降低疼痛危象频率。

- L-谷氨酰胺：减少氧化应激，FDA批准用于5岁以上患者。

- 靶向药物：

- Crizanlizumab（抗P-选择素单抗）：减少血管阻塞危象。

- Voxelotor（HbS聚合抑制剂）：提高血红蛋白水平。

- G6PD缺乏症：

- 避免诱因：禁食蚕豆、慎用磺胺药、抗疟药（伯氨喹）。

- 急性溶血期：水化、碱化尿液，重症者换血治疗。

五、遗传咨询与长期管理

1. 家族筛查

- 先证者确诊后，建议一级亲属进行基因检测与表型评估（如血常规、血红蛋白电泳）。

- 地中海贫血：夫妻双方携带者需接受产前诊断，避免重型患儿出生。

2. 生活方式调整

- 营养支持：高蛋白饮食（补偿溶血消耗），避免铁过量（地贫患者除非合并缺铁）。

- 感染预防：脾切除患者终身警惕发热，及时抗生素治疗。

3. 心理与社会支持

- 儿童患者：关注生长发育与心理健康，提供特殊教育支持。

- 成人患者：职业规划避免重体力劳动，定期随访监测铁过载（MRI T2）。

六、预后与未来方向

- 轻型患者（如HS杂合子、α地贫静止型）：寿命接近正常，需注意感染与胆石症。

- 重型患者：

- 规律输血+祛铁治疗可将地贫患者生存期延长至40-50岁。

- 镰状细胞病新型药物（如Crizanlizumab）显著降低死亡率。

- 基因治疗突破：

- CRISPR基因编辑临床试验显示＞80%输血依赖性地贫患者实现“功能性治愈”。

- 体外基因修饰干细胞移植（如Lyfgenia）在镰状细胞病中展现长期疗效。

总结

遗传性溶血性贫血的管理需 “多维度干预”：

- 早期诊断：血涂片、基因检测锁定病因；

- 分层治疗：从输血支持到基因编辑，结合疾病阶段与资源可及性；

- 终身管理：关注并发症（铁过载、血栓）、心理支持与遗传咨询。

未来趋势：

- 基因疗法逐步替代传统输血/移植，实现根治；

- 患者登记系统与多中心合作推动精准医学发展。

来源：中源健康