血清与粪便代谢物整合分析揭示胆汁酸代谢在药物性肝损伤中的作用：诊断与预后生物标志物的新启示

摘要：Yu S, Wang S, Li P, Zheng H, Jing J, He T, et al. Integrated Analysis of Serum and Fecal Metabolites Reveals the Role of Bile Acid

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Yu S, Wang S, Li P, Zheng H, Jing J, He T, et al. Integrated Analysis of Serum and Fecal Metabolites Reveals the Role of Bile Acid Metabolism in Drug-induced Liver Injury: Implications for Diagnostic and Prognostic Biomarkers. J Clin Transl Hepatol. Published online: Jun 30, 2025. doi: 10.14218/JCTH.2025.00073.

研究背景及目的

药物性肝损伤（DILI）是药物治疗中常见的不良反应。然而，其确切机制尚未完全阐明，且特异性诊断与预后生物标志物的缺乏，导致临床诊疗面临重大挑战。为此，本研究旨在筛选血清与粪便中的代谢生物标志物，以期实现更精准的DILI诊断，并优化慢性化进程的预测。

研究方法及结果

本研究对32例经更新版RUCAM量表确诊的DILI患者及36名健康对照者的血清与粪便样本进行非靶向代谢组学分析。结果揭示：胆汁酸代谢紊乱是DILI进展的核心机制，血清与粪便中鉴定出22种重叠差异代谢物，其浓度在DILI组与健康组间存在显著差异（P

亮点解读

DILI的发病机制具有多因素性及复杂性，日益增多的证据表明肠-肝轴在其发生发展中起核心作用。作为该轴的关键环节，胆汁酸的肠肝循环已被证实参与DILI的病理生理过程。肠道菌群失调及胆汁酸代谢异常可直接损伤肝功能，进而诱发肝损伤。本研究观察到DILI患者血清与粪便胆汁酸代谢物同步紊乱，揭示肠-肝轴失衡的本质。肝脏合成的胆汁酸进入肠道后，经菌群代谢为次级胆汁酸（如DCA/CDCA），DILI通过增强肠道重吸收并抑制粪便排泄，导致血清DCA/CDCA升高，而粪便中同种物质降低，形成"血升粪降"的代谢变化特征（图1）。

图1 基于血清-粪便重叠代谢物相关性网络的胆汁酸代谢重塑。

(A) 重叠差异代谢物间相关性网络；（B）DILI中胆汁酸代谢改变的核心路径。

值得注意的是，本研究发现DCA与CDCA的双向变化不仅可精准区分健康人群与DILI患者（图2），还能预测慢性化进展（图3），彰显其作为跨样本诊断与预后标志物的独特价值。

图2 核心代谢标志物DCA与CDCA的DILI诊断效能。

(A) 血清DCA+CDCA联合诊断ROC曲线（AUC=0.836 [95% CI: 0.732–0.940]）；(B) 粪便DCA+CDCA联合诊断ROC曲线（AUC=0.851 [95% CI: 0.756–0.945]）。

图3 DCA与CDCA对DILI慢性化的预后预测效能。

(A) 血清DCA+CDCA预测慢性化ROC曲线（AUC=0.869 [95% CI: 0.745–0.923]）；(B) 粪便DCA+CDCA预测慢性化ROC曲线（AUC=0.837 [95% CI: 0.685–0.990]）

总结和展望

本研究首次实现药物性肝损伤（DILI）背景下血清与粪便代谢组学的整合分析，揭示DILI患者血清-粪便胆汁酸谱的未知改变，证实胆汁酸代谢紊乱在其发病机制中的核心作用。CDCA/DCA代谢特征为DILI的早期诊断与预后预警提供了重要补充价值。未来可进一步行多中心、大规模队列研究以验证生物标志物的特异性，以及采用整合多组学方法揭示DILI特异性调控网络并提升临床应用价值。

本文“Integrated Analysis of Serum and Fecal Metabolites Reveals the Role of Bile Acid Metabolism in Drug-induced Liver Injury: Implications for Diagnostic and Prognostic Biomarkers”在期刊 Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿：2025年2月16日；修回：2025年5月18日；接受：2025年6月3日；上线：2025年6月30日

作者简介

通讯作者

王睿林

中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部中医肝病科主任；致力于探索肝病诊疗新方法、新技术，形成肝病中西医结合个体化诊疗特色，优化肝病中西医结合“个体化诊疗”；

承担国家自然科学基金面上项目1项，参与国家、省部级级课题6项，发表中、英文学术论文70余篇，获发明专利1项，主编《针灸学歌诀》等7部专著。获得“首都百佳青年医生”“白求恩式好医生提名奖”“人民好医生”等称号；

现任中华中医药学会中医肝胆病分会委员；体质分会委员；中国研究性医院学会肝病分会常务委员；中国医药教育协会医药教育促进工作委员会副主任委员。

丁霞

二级教授，博士生导师，博士后指导老师。现任北京中医药大学副校长，岐黄学者，北京中医药大学中西医结合学科负责人，北京中医药大学脾胃病研究中心主任，教育部高等学校学科创新引智计划(“111计划”)—中西医结合学科创新引智基地负责人。先后入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”，科技部“中青年科技创新领军人才”；

兼任中华中医药学会青年人才托举工程项目指导老师、北京中医药学会脾胃病专业委员会副主任委员、中国中医药研究促进会消化整合医学分会副会长、北京中西医结合学会消化内镜学专业委员会副主任委员、中华中医药学会健康管理分会副主任委员、中华中医药学会脾胃病分会常务委员、中国医师协会中西医结合医师分会消化病专家委员会常务委员、中国中西医结合学会诊断专业委员会常务委员。

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