摘要：针对程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)或其组合的免疫检查点阻断(ICB)已显示出治疗多种癌症的良好结果，如微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌。

结肠直肠癌(CRC)是第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。

针对程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)或其组合的免疫检查点阻断(ICB)已显示出治疗多种癌症的良好结果，如微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌。

然而，85%的结直肠癌患者属于微卫星稳定(MSS)亚型CRC。免疫学上的“冷”肿瘤，其特征是低肿瘤突变负荷和对免疫检查点阻断疗法无反应。因此，迫切需要新的策略来提高ICB疗法在CRC中的疗效。

2025年8月7日，我国香港中文大学科学家于君团队在Cancer Cell（IF=44.5）在线发表题为“ Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression”的研究论文，该研究确定 某些益生菌（如Clostridiumbutyricum），可以增强结直肠癌中抗PD-1的疗效。

学者们通过多队列分析发现，结直肠癌患者中丁酸梭菌（一种益生菌）含量较健康人减少。那么，减少的程度有多大呢？研究发现，结直肠癌患者粪便中丁酸梭菌的相对丰度仅为健康对照的约1/3，这相当于减少了约70%……

学者们随后从健康成人粪便中分离出丁酸梭菌的独立菌株 Hkyucb11，并 将该菌株与多种结直肠癌细胞共培养后发现，丁酸梭菌在体外具有显著的抗肿瘤活性，能够通过诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期来抑制CRC细胞的生长：

丁酸梭菌显著抑制了结直肠癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡，并阻滞细胞周期于G1-S期。

丁酸梭菌还下调了肿瘤细胞增殖标志物PCNA和cyclin D1的表达。

学者们随后在Apc min/+小鼠模型中（结直肠癌小鼠）开展体内研究，通过灌胃给予丁酸梭菌，发现其能够通过调节肿瘤免疫微环境显著抑制肿瘤的形成和发展。

丁酸梭菌处理的小鼠在肿瘤数量和体积上均显著低于对照组。

丁酸梭菌还增加了肿瘤组织中细胞毒性CD8+ T细胞的浸润，并增强了其活性，同时抑制了肿瘤相关巨噬细胞的浸润，尤其是M2型TAMs。

丁酸梭菌在结直肠癌小鼠模型中

增强抗PD-1疗效

在进一步的研究中还发现，单独使用丁酸梭菌或抗PD-1治疗均能抑制肿瘤生长，但两者的联合使用效果更为显著，这表明，丁酸梭菌能够增强抗PD-1治疗的疗效，可为结直肠癌的免疫治疗提供了新的策略。

联合治疗组的小鼠肿瘤数量和体积显著低于单独治疗组。

联合治疗还进一步增强了肿瘤组织中CTLs的浸润和活性，同时抑制了TAMs的浸润。

丁酸梭菌增强PD-1抗癌治疗

那么，丁酸梭菌在体内是通过什么机制发挥抗癌作用呢？

丁酸梭菌通过其表面蛋白secD与CRC细胞上的葡萄糖调节蛋白78受体结合，抑制PI3K-AKT-NF-κB信号通路的活性。

这一信号通路的抑制导致IL-6的分泌减少，从而减少了免疫抑制性细胞因子对CTLs的抑制作用，增强了CTLs的活性。

此外，丁酸梭菌还通过抑制NF-κB信号通路减少了TAMs的M2型极化。

这些结果表明，丁酸梭菌通过secD-GRP78轴调节肿瘤免疫微环境，从而发挥其抗肿瘤作用。

丁酸梭菌通过secD与GRP78结合

丁酸梭菌通过secD/GRP78轴抑制肿瘤

总结与展望：

本研究首次揭示益生菌丁酸梭菌通过secD/GRP78/IL-6轴重塑肿瘤免疫微环境，显著增强PD-1抑制剂对MSS型结直肠癌的疗效，为克服免疫检查点阻断耐药提供了靶向干预新策略。

来源：云贵高原生活指南