摘要：开发针对阿尔茨海默病（AD）的疾病修饰疗法是神经退行性疾病研究领域的重点之一。当我们想要证明疾病修饰疗法有效时，除了临床改善外，也要关注关键的生物标志物是否有积极的变化。

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开发针对阿尔茨海默病（AD）的疾病修饰疗法是神经退行性疾病研究领域的重点之一。当我们想要证明疾病修饰疗法有效时，除了临床改善外，也要关注关键的生物标志物是否有积极的变化。

因此，当前研究需要侧重的一个方向就是探索AD治疗对生物标志物的影响和对患者认知功能的改善之间是否存在关联。这种关联可以从临床试验和患者个体两个层面来看，在临床试验层面上，治疗是否同时改善了生物标志物和临床表现，而在患者个体层面上，患者的生物标志物的变化是否与认知功能的变化是同步的。

但是现有研究中，这种关联很少被系统性地报告。

遵循这样的目标，加州大学旧金山分校的研究人员领导的研究团队开展了一项研究，探讨了血浆p-tau217和tau PET这两个重要的生物标志物，在评估疗法的疾病修饰能力方面的潜力，即是否能够反映疾病进展和认知的变化。

他们发现，tau PET能够实时追踪认知功能下降和tau蛋白积累，而血浆p-tau217则专注于在认知受损前预测认知变化。这意味着，tau PET可能能够在未来的AD临床试验中，帮助研究人员发现真正具有改变疾病进程能力的疗法，并优化治疗靶点，而血浆p-tau217可以有效指导高风险人群和临床试验受试者的筛选。

研究结果发表在《美国医学会杂志·神经病学》上[1]。

这项研究使用了无症状阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白治疗（A4）研究，及配套的淀粉样蛋白风险与神经退行性病变纵向评估（LEARN）研究，两项研究的参与者年龄在65-85岁之间，入组时认知功能未受损。

研究人员对参与者进行了β淀粉样蛋白（Aβ）PET、tau PET和血浆p-tau217评估，以及通过4项临床前阿尔茨海默病认知综合量表（PACC）进行认知功能的评估。

研究共纳入1707名参与者，其中1169人为Aβ阳性（Aβ+），其余538人为Aβ阴性（Aβ-），约48%的参与者携带至少一个APOE4等位基因。

基线至随访第36个月时，Aβ+参与者的28个脑区中有22个出现tau PET信号显著增加，积累最快的区域是颞下回和梭状回，并且有15个脑区显示出tau积累的显著加速趋势。

Aβ+参与者的血浆p-tau217水平呈现先显著上升随后趋于平缓的趋势，但第36个月时相比基线的增加是显著的。

Aβ+参与者的认知功能评估中，PACC及其4个子项评分均呈现显著下降。

基于这些结果，研究人员计算了认知变化与tau PET和血浆p-tau217之间的关联性。他们发现，基线时内嗅皮层的tau PET与PACC下降的相关性最强，血浆p-tau217的相关性略弱于tau PET，但也是显著的。这表明，tau PET和血浆p-tau217在预测未来的认知功能下降方面都有较高的效力。

随访期间的动态变化方面，tau PET在额顶区域的变化与认知功能下降的相关性最强，包括了楔前叶、顶叶上小叶、额中回上部、额上回和楔叶。然而，血浆p-tau217的变化在有tau PET结果的亚组中与认知功能下降几乎无关，在总体参与者中也只有中等相关性。

这表明，tau PET能够实时反映认知功能的变化，并且敏感性高，而血浆p-tau217更适用于早期筛查和风险分层。

综上所述，tau PET和血浆p-tau217作为两种重要的AD生物标志物，在AD临床前阶段中的作用有一些差异，tau PET能实时反映tau蛋白积累，与认知功能下降同步，因此在临床试验中可用作动态指标，评估治疗是否真正延缓了疾病发展，而血浆p-tau217的异常发生时间较早，对未来的认知功能下降有较强的预测能力，可用于高风险人群的分层筛选。

这项研究对p-tau217功能的阐述与此前许多研究也是一致的，例如加拿大麦吉尔大学的研究团队曾在前瞻性队列研究中发现，；我国深圳湾实验室和复旦大学附属华山医院的研究团队也在

未来，还需要在更大样本，以及更广泛的人群中验证这项研究的结果。如果得到验证，将两种标志物结合使用，或将帮助提升AD临床试验的效率和准确性。

参考文献：

[1] Insel PS, Mattsson-Carlgren N, Langford O, et al. Concurrent Changes in Plasma Phosphorylated Tau 217, Tau PET, and Cognition in Preclinical Alzheimer Disease. JAMA Neurol. Published online August 25, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.2974

本文作者丨应雨妍

来源：科学快车