摘要：科学家发现癌细胞通过分泌一种酶CNDP2来协同获取营养，这种酶能将蛋白质分解成共享的氨基酸。用药物贝他汀阻断CNDP2或删除其基因可减缓肿瘤生长，为癌症治疗提供了一种潜在的新方法。

科学家发现癌细胞通过分泌一种酶CNDP2来协同获取营养，这种酶能将蛋白质分解成共享的氨基酸。用药物贝他汀阻断CNDP2或删除其基因可减缓肿瘤生长，为癌症治疗提供了一种潜在的新方法。

纽约大学的科学家发现癌细胞能够共同抵抗恶劣的环境，这为治疗方法揭示了新的可能性。

癌细胞共同协作从环境中获取营养物质——这是一个以前被科学家忽视的合作过程，但却是癌症治疗的一个有希望的目标。

纽约大学生物学副教授、《自然》杂志上发表的研究论文的资深作者 Carlos Carmona-Fontaine 表示：“我们发现了癌细胞之间的协同作用，使它们得以增殖。思考肿瘤细胞利用的机制可以为未来的治疗方法提供参考。”

科学家早就知道癌细胞会争夺营养和其他资源。随着时间的推移，最强的癌细胞会占据主导地位，肿瘤会变得越来越具有侵袭性。

然而，生态学家也认识到，生物体会相互合作，尤其是在恶劣的条件下。例如，企鹅在极寒的冬季会紧紧挤在一起以保持体温，随着气温下降，它们的团聚会变得越来越大——这种行为在温暖的月份是不存在的。同样，酵母等微生物也会合作寻找营养物质，但只有在面临饥饿时才会这样做。

癌细胞也需要营养物质才能生长并增殖成危及生命的肿瘤，但它们生活在营养物质稀缺的环境中。癌细胞是否有可能共同努力寻找资源？

为了确定癌细胞是否协同作用，研究人员追踪了不同类型肿瘤细胞的生长情况。他们利用自己开发的机器人显微镜和图像分析软件，在数百种条件下快速计数了数百万个细胞。这种方法使他们能够检查不同密度的肿瘤培养物（从稀疏的培养皿到挤满癌细胞的培养皿），以及环境中不同营养水平的肿瘤培养物。

众所周知，细胞以竞争的方式吸收氨基酸。但当所研究的癌细胞缺乏谷氨酰胺等氨基酸时，所有测试的细胞类型都表现出强烈的合作需求，以获取可用的营养物质。

“令人惊讶的是，我们观察到限制氨基酸对较大的细胞群有益，但对稀疏的细胞群无益，这表明这是一个依赖于细胞群密度的合作过程，”Carmona-Fontaine 说：“很明显，肿瘤细胞之间存在真正的合作。”

研究人员测试的每种肿瘤细胞类型（包括这组人类乳腺癌细胞）都需要合作才能在氨基酸匮乏的情况下生存。细胞核用 Hoechst（蓝色）标记，细胞膜用针对氨基酸转运蛋白（绿色）和膜结合酶（洋红色）的抗体标记。图片来源：Carmofon 实验室/纽约大学

通过对皮肤、乳腺癌和肺癌细胞进行额外实验，研究人员确定癌细胞的主要营养来源是细胞外的寡肽（由小链氨基酸组成的蛋白质片段）。

“这个过程之所以具有协同性，是因为我们发现肿瘤细胞不会抓住这些肽并在体内摄取，而是分泌一种特殊的酶，将这些肽消化成游离氨基酸，”Carmona-Fontaine 解释道：“因为这个过程发生在细胞外，所以结果是共享的氨基酸池成为共同利益。”

确定癌细胞分泌的酶 CNDP2 是一项重要发现。研究人员通过测试不同的药物来确定这种酶，看它们是否能阻止肿瘤细胞将寡肽消化成游离氨基酸。当药物 bestatin 应用于癌细胞时，抑制 CNDP2 的功能，细胞就无法以寡肽为食，从而走向灭绝。

现在研究人员知道CNDP2是滋养癌细胞的协同过程背后的一个因素，他们可以测试当这种酶缺失时会发生什么。

研究人员利用基因编辑技术 CRISPR 删除（或“敲除”）肿瘤细胞中的Cndp2基因（产生 CNDP2 酶）。然后，他们观察了这些细胞在小鼠体内如何形成肿瘤，并将其生长情况与仍携带 Cndp2基因的相同细胞形成的肿瘤进行了比较。敲除肿瘤的生长显著减少，当Cndp2基因的删除与使用低营养饮食限制肿瘤获取氨基酸相结合时，这种差异更加明显。他们还能够通过将这些饮食与贝他汀相结合来减少具有正常 CNDP2 的肿瘤的生长，这种组合可能有助于临床治疗。

Carmona-Fontaine 表示：“由于我们剥夺了它们分泌酶和利用环境中寡肽的能力，缺乏 CNDP2 的细胞无法再合作，从而阻止肿瘤生长。竞争对于肿瘤演化和癌症进展仍然至关重要，但我们的研究表明，肿瘤内的合作相互作用也很重要。”

研究人员希望他们的研究结果将有助于指导针对癌细胞间合作的癌症治疗——“这一概念贡献将对临床产生影响，”Carmona-Fontaine 说。例如，几十年来，贝他汀这种药物一直作为化疗的辅助药物安全地用于人类，尤其是在日本，但单独使用效果有限。

Carmona-Fontaine 表示：“我们希望更清楚地了解这种机制可以帮助我们制造出更有针对性和更有效的药物。”

其他研究作者包括纽约大学基因组学和系统生物学中心的 Gizem Guzelsoy、Setiembre Elorza、Manon Ros、Logan Schachtner、Spencer Hobson-Gutierrez 和 Parker Rundstrom；纽约大学朗格尼医学中心 Perlmutter 癌症中心的 Makiko Hayashi、Ray Pillai 和 Thales Papagiannakopoulos；纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Julia Brunner 和 Lydia Finley；Chemitope Glycopeptide 的 William Walkowicz；以及索邦大学的 Maxime Deforet。

这项研究得到了美国国家癌症研究所 (DP2 CA250005)、美国癌症协会 (RSG-21-179-01-TBE)、皮尤慈善信托基金会 (00034121)、美国国立卫生研究院发育遗传学培训基金 (5T32HD007520-20)、纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Marie-Josée Kravis 女性科学努力项目、纽约干细胞基金会的支持，以及美国国立卫生研究院对纽约大学朗格尼医学中心蛋白质组学实验室 (P30CA016087) 和纪念斯隆凯特琳癌症中心 (CA008748) 的支持。

参考文献：“协同营养清除是癌症的进化优势”，作者：Gizem Guzelsoy、Setiembre D. Elorza、Manon Ros、Logan T. Schachtner、Makiko Hayashi、Spencer Hobson-Gutierrez、Parker Rundstrom、Julia S. Brunner、Ray Pillai、William E. Walkowicz、Lydia WS Finley、Maxime Deforet、Thales Papagiannakopoulos 和 Carlos Carmona-Fontaine，2025 年 2 月 19 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-08588-w

来源：康嘉年華