摘要：20岁多米尼加裔女生咳嗽喘息6个月，按哮喘用遍ICS/LABA、白三烯调节剂仍加重。复查时嗜酸性粒细胞飙至53%（正常 0-5%）、IgE超16 倍，胸部CT见胸膜下实变，活检最终确诊 EGPA。本文改编自《新英格兰医学杂志》（NEJM）的 “临床问题解决”
20岁多米尼加裔女生咳嗽喘息6个月，按哮喘用遍ICS/LABA、白三烯调节剂仍加重。复查时嗜酸性粒细胞飙至53%（正常 0-5%）、IgE超16 倍，胸部CT见胸膜下实变，活检最终确诊 EGPA。本文改编自《新英格兰医学杂志》（NEJM）的 “临床问题解决” 栏目2017年8月发表的一篇病例报道，揭开 “难治性哮喘” 背后的罕见病陷阱，给医生和患者敲醒警钟。
一、病例复盘：6 个月诊疗时间线，那些 “偏离哮喘” 的细节都藏在哪？1. 初诊：鼻塞、咳嗽、喘息，像极了 “过敏性哮喘”患者首次就诊前 6 周，先出现鼻塞、流涕、鼻后滴漏和咳嗽，这是典型的上呼吸道过敏症状。当时医生给她开了氟替卡松鼻喷剂（鼻用激素，缓解过敏性鼻炎）和氯雷他定（抗组胺药），鼻塞确实缓解了，但咳嗽却没停。
更关键的症状在夜间加重：她会在剧烈咳嗽时听到自己 “喘息”，用奶奶的沙丁胺醇吸入剂（短效 β2 受体激动剂，哮喘急救药）后，症状能缓解到入睡。就诊时还提到，走到公交站就会气短 —— 这符合 “运动诱发哮喘” 的表现。
当时的查体结果也 “指向哮喘”：
血氧饱和度 96%（正常，无严重缺氧）；
肺部听诊闻及 “弥漫性高调呼气性哮鸣音”，呼气时间延长（哮喘典型体征，因气道痉挛导致呼气受阻）；
鼻咽黏膜外观正常（排除急性鼻炎或感染）。
初诊判断：结合症状、体征和沙丁胺醇缓解史，医生初步怀疑 “哮喘”，但没有立刻确诊——这是第一个体现临床医生的 “严谨点”：哮喘诊断需要肺功能验证，不能仅凭症状下结论。
2. 初步确诊：肺功能提示 “可逆性气流阻塞”，按哮喘启动治疗为了验证哮喘诊断，医生安排了肺功能检查（图1），结果如下：
图1 患者容量流速环，具体结果见下文。
用药前 1 秒用力呼气容积（FEV₁）1.37L，仅为预计值的 35%（正常≥80%，提示严重气流阻塞）；
FEV₁/FVC（用力肺活量）0.58，为预计值的 67%（正常≥70%，阻塞性通气功能障碍的标志）；
吸入支气管扩张剂（沙丁胺醇）后，FEV₁增加 300ml（增幅 22%），达到 1.67L—— 这符合哮喘的 “可逆性气流阻塞” 核心标准（增幅≥12% 且绝对值≥200ml）。
同时，医生还考虑了 “鉴别诊断”：
排除上呼吸道感染 / 肺炎：患者无发热、咳痰，查体无肺实变体征；
排除心衰容量负荷：无下肢水肿、颈静脉怒张，年轻患者无心衰基础；
排除贫血：气短无乏力、面色苍白，后续血常规也证实血红蛋白正常；
排除单一过敏原过敏：患者症状在家庭和 日托中心均出现，排除 “仅某一场所存在过敏原” 的可能。
最终初步诊断：哮喘。医生给她开了沙丁胺醇吸入剂（按需急救），并转诊完善进一步肺功能检查，准备启动长期控制治疗。
3. 治疗失效：哮喘阶梯治疗加至 “最高级”，症状反而加重哮喘的治疗遵循 “阶梯原则”：从单一控制药（如吸入性糖皮质激素 ICS）开始，无效则逐步加药。但这例患者的治疗反应，却完全偏离了 “哮喘规律”：
第一步：加用 ICS+LABA（吸入性糖皮质激素 + 长效 β2 受体激动剂，如布地奈德福莫特罗）—— 这是中度哮喘的首选控制方案，多数患者用药 2-4 周症状会明显缓解，但她无效； 第二步：加用 白三烯调节剂（如孟鲁司特）—— 针对 “白三烯介导的炎症”，适合合并过敏性鼻炎的哮喘患者，仍无效； 第三步：加用 LAMA（长效抗胆碱能药物，如噻托溴铵）—— 针对气道平滑肌痉挛，用于重度哮喘的联合治疗，症状依然加重。6 个月后，患者再次就诊时，咳嗽、喘息、气短比初诊时更严重 —— 这时候医生意识到：“这可能不是普通哮喘”。
4. 关键转折：一张血常规报告，暴露 “非哮喘” 的核心线索第二次就诊时，医生没有继续加哮喘药，而是先完善了 “炎症指标” 检查，结果让所有人警惕：
白细胞计数 20730/μl（正常 4000-10000，显著升高）；
嗜酸性粒细胞比例 53%（正常 0-5%，足足高了 10 倍！），绝对值 10990/μl（正常 0-500）；
C 反应蛋白（CRP）41.7mg/L（正常 0-3，提示严重炎症）；
红细胞沉降率（ESR）31mm/h（正常 0-18，进一步证实炎症活跃）。
这组数据彻底打破 “普通哮喘” 的诊断：普通哮喘患者的嗜酸性粒细胞可能轻度升高（如 5%-10%），但绝不会达到 53%；且哮喘急性发作时，CRP/ESR 通常正常或轻度升高，不会出现 “显著炎症”。
同时，医生还排除了 “其他嗜酸性粒细胞升高的原因”：
排除寄生虫感染：患者出生于多米尼加（热带地区，粪类圆线虫流行），但粪检无虫卵，粪类圆线虫抗体阴性；
排除过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）：曲霉皮试阴性，曲霉特异性 IgE
排除自身免疫病：抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性，暂排除狼疮、肉芽肿性多血管炎等。
5. 影像学与活检：从 “胸膜下实变” 到 “血管炎证据”，最终确诊为了找到嗜酸性粒细胞升高和炎症的 “源头”，医生安排了胸部 CT，结果显示：双肺散在胸膜下实变影（图 2）。
图2
这又是一个 “非哮喘” 信号：普通哮喘的胸部CT通常正常，或仅表现为 “支气管壁增厚、肺气肿”，极少出现 “胸膜下实变”—— 这种表现更常见于 “嗜酸性肺炎”“肺梗死” 或 “血管炎”。
最终，医生通过肺楔形活检（取右肺胸膜下实变组织），拿到了 “确诊金标准”（图 3）：
图3 右肺活体组织检查标本显示：气道呈现哮喘特征（图A，黏液细胞增生[星号]、平滑肌肥大[箭头]及嗜酸性粒细胞为主的炎性浸润[箭标]）；嗜酸性肺炎（图B）；嗜酸性血管炎（图C，血管壁[星号]及嗜酸性粒细胞[箭头]）；以及梗死区域（图D）。
气道改变：符合哮喘特征（黏液细胞增生、平滑肌肥厚、嗜酸性粒细胞浸润）；
肺实质改变：嗜酸性肺炎（肺泡腔内大量嗜酸性粒细胞）；
血管改变：嗜酸性血管炎（血管壁内嗜酸性粒细胞浸润）；
并发症：局部肺组织梗死（血管炎导致血管堵塞，组织缺血坏死）。
结合美国风湿病学会（ACR）的 EGPA 诊断标准，患者符合 “哮喘、嗜酸性粒细胞> 10%、肺浸润、活检见血管外嗜酸性粒细胞”4 条（需满足 4 条即可确诊），最终诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），既往称 “Churg-Strauss 综合征”。
6. 治疗与随访：从 “激素冲击” 到 “长期稳定”，18 个月的康复之路
确诊后，医生立即启动针对性治疗：
诱导缓解： 泼尼松 60mg/d（口服，相当于 “大剂量激素”）—— 快速抑制嗜酸性粒细胞活化和血管炎炎症；预防激素副作用：排查潜伏结核（纯化蛋白衍生物皮试阴性，干扰素释放试验阴性），避免激素诱发结核活动；
维持缓解：3 天后患者气短、喘息完全缓解，嗜酸性粒细胞降至 1630/μl；2 周后降至正常，但停药后嗜酸性粒细胞再次升高，加用 硫唑嘌呤 100mg/d（免疫抑制剂），逐渐将泼尼松减量；长期管理：1 个月后硫唑嘌呤加至 150mg/d，泼尼松用至 13 个月后停用；18 个月随访时，患者仅用硫唑嘌呤，无任何症状，肺功能稳定。
二、深度解析：EGPA 是什么？为何会被误诊为哮喘？这例病例的核心矛盾，在于 “EGPA 的早期表现与哮喘高度相似”。要理解这种误诊，首先得搞清楚：EGPA 究竟是一种什么病？它和哮喘有哪些 “看似像，实则不同” 的特点？
1. EGPA 的本质：一种 “嗜酸性粒细胞介导的小血管炎”EGPA 是 “抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎” 的一种，主要累及小动脉、小静脉和毛细血管，核心病理改变是 “血管壁嗜酸性粒细胞浸润+坏死性炎症”。
它的发病机制可以概括为：
启动：特应性体质（如过敏史、哮喘）患者，在环境因素（如感染、过敏原）刺激下，免疫系统异常激活；
关键环节：嗜酸性粒细胞过度活化，释放 “嗜酸性粒细胞阳离子蛋白”“白三烯” 等炎症介质，损伤血管壁；
多器官受累：血管炎可累及肺、心脏、神经、皮肤、胃肠道等，其中 “肺部受累最常见”，也是最容易和哮喘混淆的原因。
流行病学数据显示：EGPA 非常罕见，全球发病率约为每百万人 1-3 例，多见于 20-40 岁中青年，女性略多于男性；约 80%-90% 的 EGPA 患者，在血管炎出现前会先有 “哮喘或过敏性鼻炎” 症状，这也是 “误诊为哮喘” 的核心原因。
2. EGPA 的 “三阶段” 病程：从 “过敏” 到 “血管炎”，哮喘只是 “前期信号”
EGPA 的病程通常分为 3 个阶段，这例患者处于 “第二阶段向第三阶段过渡”，也解释了为何早期仅表现为 “哮喘样症状”：
第一阶段：过敏前期（数周至数年）
主要表现为 “特应性疾病”，如过敏性鼻炎（鼻塞、流涕）、过敏性结膜炎（眼痒、流泪）、湿疹，约 80% 患者会出现 “哮喘”—— 这时候的哮喘，其实是 EGPA 的 “早期表现”，而非独立疾病。
这例患者的 “鼻塞、咳嗽、喘息”，就是典型的第一阶段症状，持续了至少 6 周。
第二阶段：嗜酸性粒细胞浸润期（数周至数月）
嗜酸性粒细胞开始浸润肺、胃肠道等器官，表现为 “嗜酸性肺炎”（咳嗽、气短、胸痛）、“嗜酸性胃肠炎”（腹痛、腹泻、恶心），外周血嗜酸性粒细胞显著升高（通常 > 10%）。
这例患者的 “胸膜下实变、嗜酸性粒细胞 53%”，就是第二阶段的核心表现。
第三阶段：血管炎期（数周至数年）
血管炎全面爆发，累及多器官：
肺：血管炎导致肺梗死（如患者活检中的梗死灶）、咯血；
神经：周围神经病变（手脚麻木、无力，最常见）、中枢神经受累（罕见）；
皮肤：紫癜（皮下出血）、荨麻疹、结节；
心脏：心肌炎、心包炎（可导致心衰，是 EGPA 的主要死亡原因之一）；
肾脏：肾小球肾炎（蛋白尿、血尿，ANCA 阳性患者更常见）。这例患者尚未出现神经、皮肤、心脏受累，属于 “早期血管炎”，因此预后较好。3. 哮喘与 EGPA 的 “5 大核心区别”：别再混淆了！
特征
普通哮喘
EGPA（早期 / 中期）
外周血嗜酸性粒细胞 正常或轻度升高（ 显著升高（通常 > 10%，甚至 > 50%） 炎症指标（CRP/ESR） 急性发作时正常或轻度升高 显著升高（提示血管炎炎症） 胸部 CT 正常或支气管壁增厚、肺气肿 胸膜下实变、结节、肺梗死 血清 IgE 正常或轻度升高 显著升高（常 > 1000IU/ml） 治疗反应 对 ICS/LABA 等哮喘药敏感 哮喘药无效，需激素 / 免疫抑制剂这例患者正是因为 “嗜酸性粒细胞 53%、CRP 显著升高、CT 实变、哮喘药无效”，才被怀疑不是普通哮喘 —— 这些区别，就是临床鉴别诊断的 “关键密码”。
三、诊断密码：EGPA 的 “确诊标准” 与 “鉴别清单”要避免 EGPA 被误诊，医生需要掌握 “确诊标准” 和 “鉴别要点”。这部分我们结合 NEJM 病例，拆解 EGPA 的诊断逻辑。
1. ACR EGPA 诊断标准：4 条即可确诊，你需要记住这 6 条1990 年，美国风湿病学会（ACR）制定了 EGPA 的诊断标准，至今仍是临床最常用的 “金标准”，满足以下 6 条中的 4 条，即可确诊：
哮喘：有哮喘病史或发作时闻及哮鸣音；
外周血嗜酸性粒细胞升高：白细胞分类中嗜酸性粒细胞 > 10%；
单神经病变或多神经病变：如腕管综合征、足下垂（周围神经受累）；
迁移性或短暂性肺浸润：胸部 CT 或胸片见散在实变影，位置可变化；
鼻窦异常：鼻窦压痛或影像学（如 CT）示鼻窦炎症 / 息肉；
活检见血管外嗜酸性粒细胞浸润：如肺、皮肤、神经活检，见血管周围或组织内大量嗜酸性粒细胞。
这例患者符合 “哮喘（1）、嗜酸性粒细胞> 10%（2）、肺浸润（4）、活检嗜酸性粒细胞浸润（6）”4 条，完全满足确诊条件。
需要注意的是：约 60% 的 EGPA 患者 ANCA 阴性（如这例患者），因此 “ANCA 阴性不能排除 EGPA”—— 这也是容易漏诊的原因之一，不能仅凭 ANCA 阴性就排除血管炎。
2. 必须排除的 “5 种类似疾病”：每一种都可能导致误诊在确诊 EGPA 前，必须排除以下 5 种 “嗜酸性粒细胞升高 + 肺部症状” 的疾病，这例患者的鉴别过程也覆盖了这些疾病：
1. 过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）
相似点：哮喘样症状、嗜酸性粒细胞升高、IgE 升高；
不同点：ABPA 有 “曲霉过敏” 证据（曲霉皮试阳性、曲霉特异性 IgE 升高），胸部 CT 有 “支气管扩张”，无血管炎；
这例患者曲霉皮试和特异性 IgE 均阴性，排除 ABPA。
2. 粪类圆线虫病（Strongyloidiasis）
相似点：热带地区出生、哮喘样症状、嗜酸性粒细胞升高；
不同点：粪类圆线虫感染可通过 “粪检虫卵” 或 “抗体检测” 确诊，且激素治疗会加重感染（导致 “粪类圆线虫播散综合征”）；
这例患者粪检无虫卵，抗体阴性，排除感染。
3. 慢性嗜酸性肺炎（CEP）
相似点：咳嗽、气短、嗜酸性粒细胞升高、胸部 CT 胸膜下实变；
不同点：CEP 多见于 30-40 岁女性，无哮喘病史，无血管炎，活检仅见 “嗜酸性肺炎”，无血管壁浸润；
这例患者有哮喘史，活检见血管炎，排除 CEP。
4. 特发性高嗜酸性综合征（HES）
相似点：外周血嗜酸性粒细胞显著升高（>1500/μl 持续 6 个月以上），可累及肺、心脏；
不同点：HES 无 “哮喘” 和 “血管炎”，活检无血管壁嗜酸性粒细胞浸润；
这例患者有哮喘和血管炎，排除 HES。
5. 过敏性肺炎（HP）
相似点：咳嗽、气短、肺部浸润影；
不同点：HP 有 “过敏原暴露史”（如鸟粪、霉菌、粉尘），嗜酸性粒细胞通常正常或轻度升高，无哮喘史；
这例患者无特殊暴露史，嗜酸性粒细胞显著升高，排除 HP。
四、治疗与预后：EGPA 的 “分层治疗方案”，从激素到生物制剂EGPA 的治疗目标是 “快速控制炎症、预防器官损伤、减少复发”，治疗方案需根据 “疾病活动度” 和 “器官受累情况” 分层，这例患者的治疗也遵循了这一原则。
1. 治疗分层：根据 “严重程度” 选择方案（1）轻度 EGPA：仅肺受累，无严重器官损伤定义：仅有哮喘样症状、嗜酸性粒细胞升高，无神经、心脏、肾脏受累；
方案： 口服糖皮质激素（泼尼松），初始剂量 0.5-1mg/（kg・d），症状缓解后逐渐减量（通常每周减 5mg，至 5-10mg/d 维持）；注意：若激素减量后复发，加用 “激素助减剂”（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）。
（2）中度 EGPA：合并轻度器官受累（如周围神经病变） 方案： 激素 + 免疫抑制剂，常用免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤：1-2mg/（kg・d），口服，适合长期维持；
甲氨蝶呤：15-25mg / 周，口服或静脉注射，适合激素减量困难者；
吗替麦考酚酯：1-2g/d，口服，适合硫唑嘌呤不耐受者。
（3）重度 EGPA：合并严重器官受累（如心肌炎、肾衰竭、肺出血） 方案： 激素冲击治疗 + 环磷酰胺，快速控制炎症：激素冲击：甲泼尼龙 1000mg/d，静脉滴注，连续 3 天；
环磷酰胺：口服（2mg/（kg・d））或静脉（0.75g/m²，每 3-4 周 1 次），用 3-6 个月后，换用硫唑嘌呤等维持。
这例患者属于 “中度 EGPA”（肺受累 + 血管炎，无神经、心脏受累），因此用 “泼尼松 + 硫唑嘌呤” 治疗，效果显著。
2. 生物制剂：为 “激素依赖 / 难治性 EGPA” 提供新选择对于 “激素减量后复发”“对免疫抑制剂不耐受” 的患者，生物制剂是重要补充，目前有两种药物已被证实有效：
（1）美泊利珠单抗（Mepolizumab）机制：抗白细胞介素 - 5（IL-5）单克隆抗体，IL-5 是 “嗜酸性粒细胞活化和存活” 的关键细胞因子，阻断 IL-5 可快速降低嗜酸性粒细胞水平；
证据：NEJM 2017 年的 3 期临床试验显示，美泊利珠单抗治疗组的 EGPA 缓解持续时间显著长于安慰剂组，激素用量显著减少；
适用：激素依赖型 EGPA、复发性 EGPA。
（2）奥马珠单抗（Omalizumab）机制：抗 IgE 单克隆抗体，降低血清游离 IgE 水平，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化；
证据：病例系列研究显示，奥马珠单抗可改善 EGPA 患者的哮喘症状，减少激素用量，尤其适合合并 “重度哮喘” 的 EGPA 患者；
适用：EGPA 合并中度至重度哮喘，或 IgE 显著升高者。
3. 预后：EGPA 的 “复发率” 与 “死亡风险因素”（1）复发率：81% 患者 6 年内会复发，需长期随访一项纳入 101 例 EGPA 患者的长期随访研究（原文引用）显示：
80% 患者在初始治疗后可达到 “缓解”（症状消失，炎症指标正常）；
但 81% 患者在中位随访 6 年内会 “复发”，最常见的复发部位是 “肺” 和 “周围神经”；
复发预测因素：ANCA 阳性、激素减量过快、未用免疫抑制剂维持。
（2）死亡风险：“五因素评分” 决定预后临床常用 “五因素评分” 评估 EGPA 患者的死亡风险（每条 1 分，共 5 分）：
年龄 > 65 岁；
心脏受累（如心肌炎、心衰）；
胃肠道受累（如肠梗阻、消化道出血）；
肾功能不全（血肌酐 > 133μmol/L）；
无耳鼻喉症状（如过敏性鼻炎、鼻窦炎）。
评分与 5 年死亡率的关系：
0 分：死亡率 9%；
1 分：死亡率 21%；
≥2 分：死亡率 40%。
这例患者的五因素评分是 “0 分”（年轻、无心脏 / 胃肠道 / 肾脏受累、有过敏性鼻炎），因此预后良好，18 个月随访无复发。
五、临床启示：给医生和患者的 3 个核心提醒这例 NEJM 病例的价值，不仅在于 “确诊一个罕见病”，更在于它教会我们 “如何跳出思维定式，避免误诊”。无论是医生还是患者，都能从中获得重要启示。
1. 给医生：哮喘治疗无效时，务必查这 3 项当患者按哮喘治疗（尤其是阶梯治疗）无效时，不要盲目加药，应立即完善以下检查，排除 EGPA 等 “哮喘 +” 综合征：
外周血嗜酸性粒细胞比例：若 > 10%，提示 “非普通哮喘”，需进一步排查；
血清总 IgE 和特异性 IgE：总 IgE 显著升高（>1000IU/ml）且无曲霉特异性 IgE 升高，需警惕 EGPA；
胸部 CT：普通哮喘 CT 多正常，若出现 “胸膜下实变、结节、梗死”，需考虑 EGPA 或其他血管炎。
同时，要重视 “患者背景”：如热带地区出生者需排除寄生虫感染，有特应性家族史者需警惕 EGPA。
2. 给患者：出现这些 “哮喘外症状”，立即复诊如果您有 “哮喘” 病史，且出现以下症状，不要误以为是 “哮喘加重”，应立即就医排查 EGPA：
皮肤：不明原因的瘙痒、皮疹、紫癜（按压不褪色的皮下出血）；
神经：手脚麻木、无力、刺痛（如拿东西掉、走路不稳）；
消化：腹痛、腹泻、恶心呕吐（尤其是伴随体重下降时）；
呼吸：除了喘息，还出现胸痛、咯血（痰中带血）；
全身：不明原因的发热、乏力、体重下降（提示炎症活跃）。
这例患者若早期出现这些症状，可能会更早确诊，避免肺梗死的发生。
3. 关键共识：活检是 “确诊 EGPA 的金标准”对于疑似 EGPA 的患者，即使临床表现和实验室检查高度符合，也建议尽可能完善 “活检”（如肺、皮肤、神经活检），原因如下：
EGPA 的病理特征 “血管壁嗜酸性粒细胞浸润” 是 “特异性表现”，可与其他疾病明确鉴别；
约 60% 的 EGPA 患者 ANCA 阴性，仅凭 ANCA 无法确诊，需活检证实血管炎；
活检可评估 “血管炎严重程度”，指导治疗方案选择（如是否需要激素冲击）。
六、专家视角：NEJM 为何选择这例病例？《新英格兰医学杂志》作为全球顶级医学期刊，选择病例时非常注重 “临床思维的代表性”。这例 EGPA 病例之所以被选中，核心原因在于它完美体现了 “临床问题解决” 的 3 个核心逻辑：
“反向思维” 的重要性：当初始诊断（哮喘）的治疗反应不符合预期时，医生没有 “一条路走到黑”，而是重新审视诊断，这种 “不满足于表面症状” 的思维，是避免误诊的关键；
“细节决定诊断”：患者的 “多米尼加出生史”“日间中心工作”“家族特应史”“嗜酸性粒细胞 53%” 等细节，看似零散，却共同指向 “EGPA”，医生对这些细节的重视，最终拼凑出确诊线索；
“多学科协作” 的价值：EGPA 的确诊需要 “呼吸科（临床评估）+ 检验科（炎症指标）+ 影像科（CT）+ 病理科（活检）” 的协作，单一科室很难完成鉴别诊断，这也为临床多学科诊疗（MDT）提供了范例。
来源：沈凌医生
